Drei Adenoviren, die als Vektoren zur Herstellung von COVID-19-Impfstoffen verwendet werden, binden an den Thrombozytenfaktor 4 (PF4), ein Protein, das an der Pathogenese von Gerinnungsstörungen beteiligt ist.
Adenovirus-basierte COVID-19-Impfstoffe wie ChAdOx1 von Oxford/AstraZeneca verwenden die abgeschwächte und genetisch modifizierte Version des Erkältungsvirus-Adenovirus (ein DNA-Virus) als Vektor für die Expression des viralen Proteins des neuartigen Coronavirus nCoV-2019 im menschlichen Körper. Das exprimierte Virusprotein tritt als Antigen für die Entwicklung der aktiven Immunität seinerseits auf. Das verwendete Adenovirus ist replikationsinkompetent, was bedeutet, dass es sich im menschlichen Körper nicht replizieren kann, aber als Vektor bietet es die Möglichkeit zur Translation des eingebauten Gens, das das Spike-Protein (S) des neuartigen Coronavirus kodiert1. Andere Vektoren wie das humane Adenovirus Typ 26 (HAdV-D26; verwendet für Janssen COVID-Impfstoff) und das humane Adenovirus Typ 5 (HAdV-C5) wurden ebenfalls verwendet, um Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 herzustellen.
Der Oxford/AstraZeneca COVID-19-Impfstoff (ChAdOx1 nCoV-2019) wurde in klinischen Studien als wirksam befunden und von den Aufsichtsbehörden in mehreren Ländern zugelassen (er erhielt die Zulassung durch die MHRA in Großbritannien am 30. Dezember 2020). Im Gegensatz zu den anderen zu dieser Zeit erhältlichen COVID-19-Impfstoffen (mRNA-Impfstoffen) wurde davon ausgegangen, dass dies einen relativen Vorteil in Bezug auf Lagerung und Logistik bietet. Bald wurde er weltweit zum Grundimpfstoff im Kampf gegen die Pandemie und leistete einen wesentlichen Beitrag zum Schutz der Menschen weltweit vor COVID-19.
Ein möglicher Zusammenhang zwischen dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca und einem Blutgerinnsel wurde jedoch vermutet, als in der EU und Großbritannien etwa 37 Fälle von seltenen Blutgerinnseln gemeldet wurden (von mehr als 17 Millionen geimpften Personen). Angesichts dieser möglichen Nebenwirkung wurden in der Folge mRNA-Impfstoffe von Pfizer oder Moderna empfohlen2 zur Anwendung bei Personen unter 30 Jahren? verursacht wird und der zugrunde liegende Mechanismus daran beteiligt ist, blieb unklar.
Eine kürzlich in Science Advances veröffentlichte Studie von Alexander T. Baker et al. zeigt, dass die drei Adenoviren, die als Vektoren zur Herstellung von SARS-CoV-2-Impfstoffen verwendet werden, an den Thrombozytenfaktor 4 (PF4) binden, ein Protein, das an der Pathogenese von HIT und TTS beteiligt ist.
Mit einer als SPR (Surface Plasmon Resonance) bekannten Technik wurde gezeigt, dass PF4 nicht nur mit reinen Vektorpräparationen dieser Vektoren, sondern auch mit von diesen Vektoren abgeleiteten Impfstoffen mit ähnlicher Affinität bindet. Diese Wechselwirkung ist auf das Vorhandensein eines starken elektropositiven Oberflächenpotentials in PF4 zurückzuführen, das bei der Bindung an das insgesamt starke elektronegative Potential auf den adenoviralen Vektoren hilft. Bei Verabreichung des Covid-Impfstoffs ChAdOx1 kann der in den Muskel injizierte Impfstoff in den Blutkreislauf gelangen, was zur Bildung des oben beschriebenen ChAdOx1/PF4-Komplexes führt. In seltenen Fällen erkennt der Körper diesen Komplex als fremdes Virus und löst die Bildung von PF4-Antikörpern aus. Die Freisetzung von PF4-Antikörpern führt außerdem zur Aggregation von PF4, wodurch sich Blutgerinnsel bilden, zu weiteren Komplikationen und in bestimmten Fällen zum Tod des Patienten. Dies führte bisher zu 73 Todesfällen von fast 50 Millionen Impfdosen des AstraZeneca-Impfstoffs, die in Großbritannien verabreicht wurden.
Der beobachtete TTS-Effekt ist nach der ersten Impfdosis stärker ausgeprägt als nach der zweiten Dosis, was darauf hindeutet, dass die Anti-P4-Antikörper möglicherweise nicht lange anhalten. Der ChAdOx-1/PF4-Komplex wird durch die Anwesenheit von Heparin gehemmt, das eine Schlüsselrolle bei der HIT spielt. Heparin bindet an mehrere Kopien des P4-Proteins und bildet Aggregate mit Anti-P4-Antikörpern, die die Thrombozytenaktivierung stimulieren und schließlich zu Blutgerinnseln führen.
Diese seltenen lebensbedrohlichen Ereignisse legen nahe, dass Trägerviren so konstruiert werden müssen, dass Wechselwirkungen mit zellulären Proteinen vermieden werden, die zu SARs (Severe Adverse Reactions) und damit zum Tod des Patienten führen können. Darüber hinaus kann man nach alternativen Strategien suchen, um Impfstoffe basierend auf Proteinuntereinheiten statt auf DNA zu entwickeln.
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Quellen:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19-Impfstoff (ChAdOx1 nCoV-2019) für wirksam und zugelassen befunden. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 30. Dezember 2020. Verfügbar unter http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Möglicher Zusammenhang zwischen dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca und Blutgerinnseln: Unter 30-Jährige erhalten den mRNA-Impfstoff von Pfizer oder Moderna. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 7. April 2021. Verfügbar unter http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Bäcker AT, et al 2021. ChAdOx1 interagiert mit CAR und PF4 mit Auswirkungen auf Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom. Wissenschaftliche Fortschritte. Band 7, Ausgabe 49. Veröffentlicht am 1. Dez. 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
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