Eine Kombination aus biologischem und computergestütztem Ansatz zur Untersuchung von Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) zwischen dem Virus und den Wirtsproteinen, um Medikamente für eine wirksame Behandlung von COVID-19 und möglicherweise auch anderen Infektionen zu identifizieren und wiederzuverwenden.
Die üblichen Strategien zum Umgang mit Virusinfektionen beinhalten die Entwicklung antiviraler Medikamente und die Entwicklung von Impfstoffen. In der aktuellen beispiellosen Krise steht die Welt aufgrund von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 Virus, scheinen die Ergebnisse der beiden oben genannten Ansätze ziemlich weit entfernt, um hoffnungsvolle Ergebnisse zu liefern.
Ein Team internationaler Forscher (1) hat kürzlich einen neuartigen Ansatz (basierend auf der Interaktion von Viren mit den Wirten) zur „Neuverwendung“ bestehender Medikamente gewählt, um neue Medikamente in der Entwicklung zu identifizieren, die zur wirksamen Bekämpfung der COVID-19-Infektion beitragen könnten. Um zu verstehen, wie SARS-CoV-2 mit Menschen interagiert, verwendeten die Forscher eine Kombination aus biologischen und computergestützten Techniken, um eine „Karte“ menschlicher Proteine zu erstellen, mit denen die viralen Proteine interagieren und die beim Menschen eine Infektion verursachen. Die Forscher konnten mehr als 300 menschliche Proteine identifizieren, die mit den 26 in der Studie verwendeten viralen Proteinen interagieren (2). Der nächste Schritt bestand darin, zu identifizieren, welche der bestehenden und in der Entwicklung befindlichen Medikamente möglicherweise „umfunktioniert“ zur Behandlung einer COVID-19-Infektion durch gezielte Behandlung dieser menschlichen Proteine.
Die Forschung führte zur Identifizierung von zwei Klassen von Medikamenten, die die COVID-19-Krankheit wirksam behandeln und reduzieren könnten: Protein-Translationshemmer, einschließlich Zotatifin und Ternatin-4/Plitidepsin, und Medikamente, die für die Proteinmodulation der Sigma1- und Sigma-2-Rezeptoren im Inneren der Zelle einschließlich Progesteron, PB28, PD-144418, Hydroxychloroquin, die Antipsychotika Haloperidol und Cloperazin, Siramesin, ein Antidepressivum und Anti-Angst-Medikament, und die Antihistaminika Clemastin und Cloperastin.
Von den Proteintranslationsinhibitoren wurde die stärkste antivirale Wirkung in vitro gegen COVID-19 mit Zotatifin, das sich derzeit in klinischen Studien zur Krebsbehandlung befindet, und Ternatin-4/Plitidepsin, das von der FDA für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen wurde, beobachtet.
Unter den Medikamenten, die die Sigma1- und Sigma2-Rezeptoren modulieren, zeigte das Antipsychotikum Haloperidol, das zur Behandlung von Schizophrenie verwendet wird, eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2. Zwei potente Antihistaminika, Clemastin und Cloperastin, zeigten ebenso wie PB28 antivirale Aktivität. Die von PB28 gezeigte antivirale Wirkung war etwa 20-mal stärker als die von Hydroxychloroquin. Hydroxychloroquin hingegen zeigte, dass es nicht nur auf die Sigma1- und -2-Rezeptoren abzielt, sondern auch an ein Protein namens hERG bindet, das für die Regulierung der elektrischen Aktivität im Herzen bekannt ist. Diese Ergebnisse könnten helfen, die möglichen Risiken zu erklären, die mit der Verwendung von Hydroxychloroquin und seinen Derivaten als potenzielle Therapie für COVID-19 verbunden sind.
Obwohl die oben genannten In-vitro-Studien vielversprechende Ergebnisse gebracht haben, wird der „Proof of the Pudding“ davon abhängen, wie sich diese potenziellen Wirkstoffmoleküle in klinischen Studien schlagen und bald zu einer zugelassenen Behandlung von COVID-19 führen. Die Einzigartigkeit der Studie besteht darin, dass sie unser Wissen über unser grundlegendes Verständnis der Interaktion des Virus mit dem Wirt erweitert, was dazu führt, dass menschliche Proteine identifiziert werden, die mit viralen Proteinen interagieren, und Verbindungen enthüllen, die ansonsten in einer viralen Umgebung möglicherweise nicht offensichtlich gewesen wären.
Diese Informationen aus dieser Studie haben den Wissenschaftlern nicht nur geholfen, schnell vielversprechende Medikamentenkandidaten für die Durchführung klinischer Studien zu identifizieren, sondern können auch verwendet werden, um die Wirkung der bereits in der Klinik durchgeführten Behandlungen zu verstehen und zu antizipieren, und können auch für die Wirkstoffforschung gegen andere ausgeweitet werden virale und nicht-virale Erkrankungen.
***
References:
1. Das Institut Pasteur, 2020. Aufdecken, wie SARS-COV-2 menschliche Zellen entführt; Weist auf Medikamente mit Potenzial zur Bekämpfung von COVID-19 und auf ein Medikament, das sein infektiöses Wachstum unterstützt. PRESSEMITTEILUNG Veröffentlicht am 30. April 2020. Online verfügbar unter https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Zugriff am 06. Mai 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. Eine SARS-CoV-2-Protein-Interaktionskarte zeigt Ziele für die Wiederverwendung von Medikamenten auf. Natur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
