Forscher haben eine große virtuelle Docking-Bibliothek aufgebaut, die bei der schnellen Entdeckung neuer Medikamente und Therapeutika helfen würde
Um neue Medikamente und Medikamente gegen Krankheiten zu entwickeln, besteht ein möglicher Weg darin, eine große Anzahl therapeutischer Moleküle zu „screenen“ und „Leads“ zu generieren. Arzneimittelentdeckung ist ein langer und anspruchsvoller Prozess. Um den Prozess der Entdeckung eines neuen Medikaments zu beschleunigen, verwenden Pharmaunternehmen im Allgemeinen Kernstrukturen (so genannte Gerüste) bereits bekannter arzneimittelähnlicher Moleküle, da die Erforschung eines neuen Moleküls mühsam und teuer ist.
Strukturbasierter Ansatz zur Wirkstoffforschung
Computermodellierung gefolgt von virtuell oder in Silikon Das Andocken chemischer Verbindungen an ein Zielprotein ist ein vielversprechender alternativer Ansatz, um die Wirkstoffforschung zu beschleunigen und die Laborkosten zu senken. Molekulares Docking ist heute ein integraler Bestandteil der computergestützten strukturbasierten Arzneimitteldesign. Viele Softwareprogramme wie AutoDock und DOCK sind verfügbar, die das Andocken in Computersystemen mit hoher Konfiguration autonom durchführen können. Die dreidimensionale makromolekulare Struktur des Zielrezeptors wird entweder einer experimentellen Methode wie der Röntgenkristallographie entnommen oder durch in Silikon Homologiemodellierung. ZINC ist eine frei verfügbare Open-Source-Datenbank mit kommerziell erhältlichen 230 Millionen Verbindungen im herunterladbaren 3D-Format, die für molekulares Andocken und virtuelles Screening verwendet werden kann Nach dem Andocken können Moleküle visuell analysiert werden, wie gut sie an das Rezeptorprotein andocken. Diese Analyse umfasst ihre berechneten Bindungsenergien und ihre 3D-Konformationen. Die Wechselwirkung zwischen einer Verbindung und einem Zielprotein kann Informationen über die pharmakologischen Eigenschaften dieses Moleküls liefern. Computermodellierung und Docking bieten die Möglichkeit, eine große Anzahl von Molekülen zu screenen, bevor sie ins Nasslabor gehen, wodurch Ressourcen eingespart werden, da nur eine einmalige Recheninfrastruktur eingerichtet werden muss.
Aufbau und Nutzung einer großen Bibliothek für In-Silico-Docking
In einer neuen Studie veröffentlicht in Natur, Forscher analysierten das strukturbasierte virtuelle Andocken einer Bibliothek mit unglaublichen 170 Millionen Molekülen. Diese Bibliothek basiert auf einer früheren Studie, in der eine virtuelle strukturbasierte Docking-Methode verwendet wurde, um die Auswirkungen eines Antipsychotikums und das Andocken von LSD an ihre jeweiligen Rezeptoren zu verstehen. Diese Studie half, erfolgreich ein Schmerzmittel zu entwickeln, das selektiv ein Analgetikum ohne die Nebenwirkungen von Morphin binden kann.
Es ist bekannt, dass Millionen verschiedener arzneimittelähnlicher Moleküle existieren, aber sie sind aufgrund der Einschränkungen beim Aufbau molekularer Bibliotheken nicht zugänglich. Eine virtuelle Andocktechnik kann Fehlalarme anzeigen, die als "Köder" bezeichnet werden und gut angedockt sein können Silikon sie könnten jedoch in Labortests kein ähnliches Ergebnis erzielen und können biologisch inaktiv sein. Um dieses Szenario zu überwinden, konzentrierten sich die Forscher auf Moleküle, die aus gut charakterisierten und verstandenen 130 chemischen Reaktionen unter Verwendung von 70,000 verschiedenen chemischen Bausteinen stammten. Die Bibliothek ist sehr vielfältig, da sie 10.7 Millionen Gerüste repräsentiert, die zu keiner anderen Bibliothek gehörten. Diese Verbindungen wurden auf dem Computer simuliert und dies trug zum Bibliothekswachstum bei und begrenzte die Anwesenheit von Ködern.
Die Forscher führten Docking-Experimente mit Röntgenkristallstrukturen von zwei Rezeptoren durch, zuerst dem D4-Dopamin-Rezeptor – einem wichtigen Protein aus der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, das die Wirkung von Dopamin – dem chemischen Botenstoff des Gehirns – ausführt. Es wird angenommen, dass der D4-Rezeptor eine zentrale Rolle bei der Wahrnehmung und anderen Funktionen des Gehirns spielt, die während einer psychischen Erkrankung beeinträchtigt werden. Zweitens führten sie das Andocken an ein Enzym AmpC durch, das eine der Hauptursachen für Resistenzen gegen bestimmte Antibiotika ist und schwer zu blockieren ist. Die Top 549 Moleküle aus dem Andocken des D4-Rezeptors und Top 44 des Enzyms AmpC wurden in die engere Wahl gezogen, synthetisiert und im Labor getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass mehrere Moleküle stark und spezifisch an den D4-Rezeptor binden (nicht jedoch an D2- und D3-Rezeptoren, die eng mit D4 verwandt sind). Ein Molekül, ein starker Binder des Enzyms AmpC, war bisher unbekannt. Die Docking-Ergebnisse waren ein Hinweis auf Testergebnisse im Bioassay.
Die in der aktuellen Studie verwendete Bibliothek ist groß und vielfältig und daher waren die Ergebnisse robust und eindeutig, was bestätigt, dass virtuelles Andocken mit großen Bibliotheken besser vorhersagen und somit mehrere Studien mit kleineren Bibliotheken übertreffen kann. Die in dieser Studie verwendeten Verbindungen sind in der ZINC-Bibliothek frei verfügbar, die erweitert wird und voraussichtlich bis 1 auf die 2020-Milliarde-Marke anwachsen wird wird den Zugang zu neueren chemischen Verbindungen ermöglichen, die zu überraschenden Ergebnissen führen können. Diese Studie zeigt in silico Computermodellierung und Docking mit leistungsstarken Bibliotheken als vielversprechender Ansatz zur Entdeckung neuer potenzieller therapeutischer Verbindungen für verschiedene Krankheiten.
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Quelle (n)
1. Lyu J et al. 2019. Ultra-großes Bibliotheks-Docking zur Entdeckung neuer Chemotypen. Natur.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T und Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligandenentdeckung für alle. J.Chem. Inf. Modell.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
