Zum ersten Mal führte die Lieferung von genetischem Material dazu, dass Herzzellen nach einem Myokardinfarkt in einem Großtiermodell dedifferenziert und proliferiert wurden. Dies führte zu einer Verbesserung der Herzfunktionen.
Laut einer WHO, weltweit sind rund 25 Millionen Menschen davon betroffen Herzinfarkt. Ein Herzinfarkt – genannt Herzinfarkt – wird durch einen plötzlichen Verschluss einer der Herzkranzgefäße verursacht. Herzinfarkt verursacht bleibende strukturelle Schäden am Herzen des überlebenden Patienten durch Narbenbildung und das Organ ist nicht in der Lage, den Verlust von Herz- Muskeln. Dies kann häufig zu Herzversagen und sogar zum Tod führen. Das Herz eines Säugetiers kann sich nur unmittelbar nach der Geburt regenerieren, im Gegensatz zu Fischen und Salamandern, die ihr Herz ein Leben lang regenerieren können. Herzmuskelzellen oder Kardiomyozyten beim Menschen sind fortan nicht in der Lage, verlorenes Gewebe zu replizieren und zu regenerieren. Die Stammzelltherapie wurde versucht, das Herz bei einem großen Tier zu regenerieren, jedoch bisher ohne Erfolg.
Es wurde bereits festgestellt, dass sich im Herzen durch Dedifferenzierung bereits vorhandener Kardiomyozyten und Kardiomyozyten-Proliferation neues Gewebe bilden könnte. Bei erwachsenen Säugern, einschließlich Menschen, wurden begrenzte Ausmaße der Kardiomyozyten-Proliferation beobachtet, so dass die Verbesserung dieser Eigenschaft als ein möglicher Weg angesehen wird, eine Herzreparatur zu erreichen.
Frühere Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Proliferation von Kardiomyozyten durch genetische Manipulationstherapie über microRNAs (miRNAs) gesteuert werden kann, indem das Verständnis des Reifungsprozesses von Kardiomyozyten genutzt wird. MicroRNAs – kleine nicht-kodierende RNA-Moleküle – regulieren die Genexpression in verschiedenen biologischen Prozessen. Gen Therapie ist eine experimentelle Technik, bei der genetisches Material in Zellen eingebracht wird, um abnormale Gene zu kompensieren oder die Expression eines oder mehrerer entscheidender Proteine zu ermöglichen, um eine Krankheit zu behandeln oder zu verhindern. Die genetische Materialfracht wird unter Verwendung von viralen Vektoren oder Trägern geliefert, da sie die Zelle infizieren können. Adeno-assoziierte Viren werden im Allgemeinen verwendet, da sie eine höhere Effizienz und Leistungsfähigkeit aufweisen und für den Langzeitgebrauch sicher sind, da sie beim Menschen keine Krankheit verursachen. Vorherige Gentherapie Eine Studie im Mausmodell hat gezeigt, dass einige menschliche miRNAs die Herzregeneration bei Mäusen nach einem Myokardinfarkt stimulieren können.
In einer neuen Studie veröffentlicht in Natur am 8. Mai beschreiben Forscher erstmals in einem klinisch relevanten Großtiermodell vom Schwein eine Gentherapie, die Herzzellen zur Heilung und Regeneration nach einem Herzinfarkt anregen kann. Nach einem Myokardinfarkt bei Schweinen lieferten die Forscher ein kleines Stück genetischen Materials microRNA-199a in das Herz von Schweinen durch direkte Injektion in das Myokardgewebe unter Verwendung des adeno-assoziierten viralen Vektors AAV Serotyp 6. Die Ergebnisse zeigten, dass die Herzfunktion bei Schweinen vollständig repariert und wiederhergestellt wurde Myokardinfarkt nach einem Monat im Vergleich zur Kontrollgruppe. Insgesamt 25 behandelte Tiere zeigten signifikante Verbesserungen der kontraktilen Funktion, erhöhte Muskelmasse und verminderte Herzfibrose. Narben wurden um 50 Prozent reduziert. Bekannte Ziele von miRNA-199a wurden in den behandelten Tieren herunterreguliert, einschließlich zweier Faktoren des Hippo-Signalwegs, der ein wichtiger Regulator von Organgröße und -wachstum ist und eine Rolle bei der Zellproliferation, Apoptose und Differenzierung spielt. Die Ausbreitung von miRNA-199a war nur auf den injizierten Herzmuskel beschränkt. Die Bildgebung erfolgte mittels kardialer Magnetresonanztomographie (cMRT) unter Verwendung der späten Gadolinium-Anreicherung (LGE) – LGE (cMRT).
Die Studie weist auf die Bedeutung einer sorgfältigen Dosierung bei dieser speziellen Gentherapie hin. Langfristige, anhaltende und unkontrollierte Expression der microRNA führte bei den meisten behandelten Schweinen zu einem plötzlichen arrhythmischen Tod. Daher ist das Design und die Lieferung von künstlichen miRNA-Mimetika erforderlich, da ein virusvermittelter Gentransfer den gewünschten Zweck möglicherweise nicht effektiv erreichen kann.
Die aktuelle Studie zeigt, dass die Abgabe eines wirksamen „genetischen Arzneimittels“ eine Dedifferenzierung und Proliferation von Kardiomyozyten induzieren kann und so die Herzreparatur in einem Großtiermodell – hier Schwein, dessen Herzanatomie und -physiologie dem Menschen ähnlich ist – stimuliert. Die Dosierung wäre von entscheidender Bedeutung. Die Studie unterstreicht die Attraktivität von miRNAs als genetische Werkzeuge aufgrund ihrer Fähigkeit, die Ebenen mehrerer Gene gleichzeitig zu regulieren und zu kontrollieren. Die Studie wird bald in klinische Studien übergehen. Mit dieser Therapie könnten neue und wirksame Therapien für schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt werden.
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Quelle (n)
1. Gabisonia K. et al. 2019. Die MicroRNA-Therapie stimuliert die unkontrollierte Herzreparatur nach Myokardinfarkt bei Schweinen. Natur. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Funktionelles Screening identifiziert miRNAs, die die Herzregeneration induzieren. Natur. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
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