2-Desoxy-D-Glucose (2-DG): Ein potenziell geeignetes Anti-COVID-19-Medikament

2-Desoxy-D-Glukose(2-DG), ein Glukoseanalogon, das die Glykolyse hemmt, hat kürzlich in Indien die Notfallgenehmigung (EUA) für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer COVID-19-Patienten erhalten. Das Molekül wurde aufgrund seiner Anti-Krebs-Eigenschaften umfassend erforscht und in klinischen Studien verwendet. Neben seiner Verwendung als Antikrebsmittel hat 2-DG auch entzündungshemmende Eigenschaften. Basierend auf PET-Scandaten zur Akkumulation von 2FDG (einem Radiotracer-2-DG-Analogon) in der entzündeten Lunge von COVID-18-Patienten wurde die Hypothese aufgestellt, dass 2-DG zur Behandlung einer schweren Lungenentzündung verwendet werden könnte, die durch das SARS-CoV-19-Virus verursacht wird. Kürzlich hat die indische Aufsichtsbehörde eine Zulassung für den Notfall auf der Grundlage einer Phase-2-Studie erteilt (Daten nicht öffentlich zugänglich). Der Einsatz von 2-DG hat erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung des Zugangs zu Anti-COVID-19-Medikamenten für ressourcenbeschränkte Umgebungen, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Impfstoffe und antivirale Medikamente aufgrund hoher Kosten- und Versorgungsengpässe für a . wahrscheinlich nicht verfügbar sind bald ein großer Teil der Weltbevölkerung. 

Glukosemoleküle wurden von der Natur seit jeher als Hauptenergiequelle für fast alle lebenden Zellen ausgewählt und enthalten Elemente, die für das Zellwachstum und die Vermehrung erforderlich sind. Alle diese lebenden Zellen unterliegen einem Glukosestoffwechsel (Glykolyse), der bei Krankheiten wie Krebs, Virusinfektionen, altersbedingten Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen wie Epilepsie und anderen verstärkt wird. Dies spricht dafür, dass ein Glukose-Analogon, bekannt als 2-Desoxy-D-Glukose (2-DG), als störendes Molekül verwendet wird, um den Glukosestoffwechsel zu blockieren.  

2-DG macht seit 6 Jahrzehnten die Runde. Forschungen, die in den Jahren 1958-60 durchgeführt wurden, zeigten, dass 2-DG nicht nur eine hemmende Wirkung auf die Glykolyse hat¹ und zu soliden und transplantierbaren Tumoren bei Mäusen² hatte aber auch eine vorteilhafte Wirkung auf Krebspatienten³. Seitdem wurde eine Vielzahl von Forschungen mit 2-DG zur Prävention von Krebs und Tumorbildung durchgeführt^4-7, darunter zahlreiche klinische Studien. Das 2-DG-Molekül hat jedoch noch nicht das Licht der Welt erblickt, um von den Aufsichtsbehörden ein zugelassenes Medikament zu werden. 

2-DG hemmt nicht nur die Glykolyse als ein Glukose-Analogon, sondern wirkt auch als ein Mannose-Analogon, indem es die N-verknüpfte Glykosylierung stört. Dies führt zu falsch gefalteten Proteinen, die zu ER-Stress führen. Dies ermöglicht den Einsatz von 2-DG gegen Krebs, der sowohl unter normoxischen als auch unter hypoxischen Bedingungen wächst⁸. Darüber hinaus hat 2-DG gezeigt, dass es bei verschiedenen Tumorzelltypen Autophagie und Apoptose induziert^{9, 10}. 2-DG spielt auch eine Rolle bei der Hemmung der Virusreplikation im Fall des Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus (KSHV), indem es die Genomreplikation stört und die Virionenproduktion verhindert⁷. In Bezug auf seine Anti-Krebs-Rolle hat sich gezeigt, dass 2-DG sowohl die Angiogenese als auch die Metastasierung hemmt. Interessanterweise spielt 2-DG eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems. Da die Glykosylierung eine wichtige Rolle bei der Antigenerkennung durch das Immunsystem spielt und die Tatsache, dass 2-DG die N-gebundene Glykosylierung hemmt, kann es die Antigenität von Tumorzellen modulieren. Es wurde gezeigt, dass 2-DG die Etoposid-induzierte Antitumorantwort durch die Erhöhung der Rekrutierung von zytotoxischen CD8-T-Zellen in die Tumorstellen verstärkt.^{11, 12}. 2-DG reduzierte auch LPS-induzierten oxidativen Stress und Kapillarschäden in der Lunge sowie eine Reduzierung inflammatorischer Zytokine¹³. Eine Reihe von klinischen Studien wurde mit 2-DG als Antikrebsmittel allein und in Kombination mit anderen Medikamenten durchgeführt und die sichere Dosis wurde auf 63 mg/kg eingeengt. Über diese Dosis hinaus wurden kardiale Nebenwirkungen wie QT-Verlängerung beobachtet. Es wurde beobachtet, dass eine kontinuierliche intravenöse Infusion im Vergleich zur oralen Gabe von 2-DG bessere Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit und geringere Nebenwirkungen lieferte. 

Die oben erwähnte Eigenschaft von 2-DG, die Glykolyse und anschließend die Virusreplikation zu hemmen, gekoppelt mit der Tatsache, dass Immunzellen (Monozyten und Makrophagen) in der Lunge während der COVID-19-Erkrankung stark glykolytisch werden^{14, 15}, wurde von mehreren Gruppen zur Bekämpfung der SARS-CoV-2-Replikation als Adjuvans bei einer Strahlentherapie mit niedriger Dosis eingesetzt¹⁶ oder 2-DG allein^{17, 18}. 2-DG allein wurde in zwei klinischen Studien verwendet^{17, 18}, gesponsert von Dr. Reddys Laboratorien und INMAS, DRDO, Neu-Delhi. 2-DG wurde aufgrund seines In-vitro-Hemmpotenzials gegenüber SARS CoV-2 für Studien ausgewählt. Eine der Studien war eine Phase-II-Studie, in der eine Gesamtdosis von 63 mg/kg/Tag (45 mg/kg/Tag am Morgen und 18 mg/kg/Tag am Abend) insgesamt 28 Tage lang oral verabreicht wurde Themen¹⁷. Unter Verwendung eines Radiotracers zeigte 18FDG (Fludeoxyglucose) mit PET (Positronen-Emissions-Tomographie) eine Akkumulation von radioaktiv markiertem 18FDG in den entzündeten Lungen von Patienten, die von COVID-19 betroffen waren. Dies könnte an der hohen metabolischen Aktivität in der Lunge aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion liegen und die bevorzugte Akkumulation von 2-DG kann zu einer Hemmung der Glykolyse führen, was wiederum zu einer Hemmung der Virusreplikation führen kann. Diese Studie wurde im September 2020 abgeschlossen. Eine weitere Phase-III-Studie wurde im Januar 2021 gestartet, in der eine Dosis von 90 mg/kg/Tag (45 mg/kg/Tag morgens und 45 mg/kg/Tag abends) oral verabreicht wird für insgesamt 10 Tage zu 220 Probanden¹⁸. Dieser Prozess soll bis September 2021 abgeschlossen sein. 

Die Verwendung von 2-DG wurde jedoch von der indischen Aufsichtsbehörde für die Verwendung bei mittelschweren bis schweren COVID-19-Patienten im Notfall genehmigt. Wenn die klinischen Studien das erforderliche Mindestniveau an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten erfüllen, könnte 2-DG als Medikament für mittelschwere bis schwere COVID-19-Patienten zugelassen werden. 

Könnte 2-DG, sobald es als Medikament zugelassen ist, ein Ersatz für antivirale Medikamente werden, die in letzter Zeit eingesetzt werden? COVID-19? Möglicherweise oder auch nicht, da die antiviralen Medikamente spezifisch auf das Virus wirken, auf das sie abzielen, und nur minimale Auswirkungen auf ansonsten gesunde Zellen haben. Andererseits kann 2-DG aufgrund seiner Wirkungsweise eine geringe Wirkung auf gesunde Zellen haben. Allerdings ist 2-DG im Vergleich zu antiviralen Medikamenten kostengünstiger. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung des Zugangs zu Anti-COVID-19-Medikamenten für ressourcenbeschränkte Umgebungen, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Impfstoffe und antiviral Es ist unwahrscheinlich, dass Medikamente aufgrund hoher Kosten und Lieferengpässen für einen großen Teil der Weltbevölkerung bald verfügbar sein werden. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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References:  

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3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J und Burk D. Bestimmte metabolische und pharmakologische Wirkungen bei Krebspatienten, die Infusionen von 2-Desoxy-D-Glucose erhalten. J. Natl. Krebs Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

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