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Könnten Molnupiravir von Merck und Paxlovid von Pfizer, die beiden neuen antiviralen Medikamente gegen COVID-19, das Ende der Pandemie beschleunigen?

COVID-19Könnten Molnupiravir von Merck und Paxlovid von Pfizer, die beiden neuen antiviralen Medikamente gegen COVID-19, das Ende der Pandemie beschleunigen?

Molnupiravir, das weltweit erste orale Medikament (zugelassen von der MHRA, UK) gegen COVID-19, zusammen mit kommenden Medikamenten wie Paxlovid und einer anhaltenden Impfkampagne haben die Hoffnung geweckt, dass die COVID-19-Pandemie bald enden und das Leben wieder zur Normalität zurückkehren könnte. Molnupiravir (Lagevrio) ist ein Breitspektrum-Medikament, das aufgrund seines Wirkmechanismus gegen eine Vielzahl von Coronaviren, einschließlich VOCs (Variants of Concern), wirksam ist. Die Hauptvorteile dieser oralen Medikamente bestehen darin, dass sie die Kosten für die Intensivpflege bei Krankenhausaufenthalten senken (da sie außerhalb des Krankenhausaufenthalts oral eingenommen werden können), wodurch die Belastung des Gesundheitssystems und der Ressourcen verringert wird und das klinische Fortschreiten der Krankheit bis zum Schweregrad gestoppt wird rechtzeitig (innerhalb von fünf Tagen nach Ausbruch der Krankheit) eingenommen werden und Todesfälle verhindern, und sind gegen eine Vielzahl von Coronaviren, einschließlich VOCs, wirksam. 

Die COVID-19-Pandemie hat seit März 5 über 2020 Millionen Menschenleben gefordert, mit über 252 Millionen Fällen weltweit und eine beispiellose finanzielle und wirtschaftliche Belastung verursacht.  

Die Einführung einer Notfallzulassung von Impfstoffen in Verbindung mit einer supermassiven Impfkampagne hat die Sterblichkeit erheblich auf etwa 10 % der Vorimpfungszeit gesenkt. Die Pandemie scheint jedoch noch lange nicht am Ende zu sein, wie aus den in Tabelle I genannten Daten hervorgeht.  

Tabelle I. Aktueller Stand der Sterblichkeit im Vergleich zur Anzahl neuer COVID-19-Fälle im Vergleich zur geimpften Bevölkerung 

 Anzahl der Todesfälle pro Tag (7-Tage-Durchschnitt)
  
Anzahl neuer Fälle pro Tag (7-Tage-Durchschnitt) 
 
Prozentsatz der Personen, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben Prozentsatz der Personen, die zwei Impfdosen erhalten haben. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
USA 1100 75,000 67.9 58.6 
Bulgarien 171 3,700 22.9 
World  7500 500,000 51.6  40.5  
(Quelle: Weltweltometer; Informationen indikativ zum 11. November 2021). 

Tatsächlich scheinen sich derzeit mehrere Länder in der dritten Welle zu befinden. COVID-19-Fälle in ganz Europa haben begonnen, ein Rekordniveau zu erreichen, was die Region zum Epizentrum der Pandemie macht. In den letzten Wochen verzeichneten Europa und Zentralasien einen Anstieg der Zahl der COVID-6-Fälle um 12 % bzw. 19 %. Im letzten Monat war die Region mit einem Anstieg der neuen COVID-55-Fälle um mehr als 19 % konfrontiert, was 59 % aller Fälle weltweit und 48 % der gemeldeten Todesfälle ausmacht.1 Die Situation in mittel- und osteuropäischen Ländern wie Rumänien, Bulgarien, Ukraine usw. wird durch die im Vergleich zu Westeuropa niedrige Impfrate noch komplizierter.  

Die Situation in den USA ist alles andere als zufriedenstellend. In China gibt es Medienberichte über die Abschottung Pekings als Vorsichtsmaßnahme gegen Ausbrüche in mehreren Provinzen des Landes. Ungeachtet des erreichten Impfniveaus scheint es keine Garantie dafür zu geben, dass die übrigen Regionen der Welt keine ähnliche Situation erleben werden, wie wir sie derzeit in Europa und Zentralasien sehen, wenn diese aktuellen Trends ein Hinweis sind, in absehbarer Zeit. 

Vor diesem Hintergrund gewinnen die jüngsten Ankündigungen der ermutigenden Ergebnisse klinischer Studien für die beiden neuen antiviralen Pillen (Merck's Molnupiravir und Pfizer's Paxlovid) gegen COVID-19 und die anschließende schnelle Zulassung von Molnupiravir in Großbritannien als neue oral verfügbare Zweitlinie an Bedeutung des Schutzes (nach der Impfung) für kürzlich diagnostizierte Fälle gegen das Fortschreiten der Krankheitssymptome, wodurch ein Krankenhausaufenthalt oder sogar der Tod verhindert werden.  

Aktuelle Ansätze zum Umgang mit der Pandemie  

Coronaviren weisen während der Replikation bemerkenswert hohe Fehlerraten auf (aufgrund fehlender Nukleaseaktivität ihrer Polymerasen zum Korrekturlesen), die unkorrigiert bleiben und sich als Quelle für Variationen ansammeln. Mehr die Übertragung, mehr Replikationsfehler und mehr sich anhäufende Mutationen im Genom, was zur Entwicklung neuer Varianten führt. Daher sind soziale Beschränkungen zur Begrenzung der Übertragung wichtig, um neue Fälle zu verhindern sowie die Entwicklung neuer Varianten zu verhindern. Die Impfung hat sich bei der Prävention von Krankheitssymptomen und dem Fortschreiten zum Schweregrad, der einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht, bei weitem als vielversprechend erwiesen. In Ländern mit hohen Impfraten, zB im Vereinigten Königreich, sind die Sterblichkeitsraten auf etwa 10 % des Wertes früherer Wellen gesunken. Dennoch benötigen viele Menschen einen Krankenhausaufenthalt.  

Für leichte bis schwere Fälle wurden verschiedene Ansätze versucht. Mittelschwere Fälle erfordern eine Sauerstoffunterstützung, während schwere Fälle eine Intubation mit Intensivpflege erfordern. Dexamethason erweist sich bei schweren Krankenhauseinweisungen als am kosteneffektivsten. Das antivirale Remdesivir scheint wirksam, aber kostspielig zu sein und ist daher wahrscheinlich keine kostengünstige Behandlung für COVID-192.  

Tabelle II. Klassifizierung von COVID-19-Medikamenten nach Wirkmechanismus

Drogengruppen3 wirksam gegen
SARS-CoV-2 
Wirkmechanismus  
Drogen/Kandidaten  
1. Wirkstoffe, die auf Proteine ​​abzielen
oder RNA des Virus   
1.1 Hemmung des Viruseintritts in die menschliche Zelle 
Rekonvaleszenzplasma, monoklonale Antikörper,
Nanobodies, Miniproteine, Humanes lösliches ACE-2, Camostat, Dutasterid, Proxalutamid, Bromhexin, Toferrin 
 1.2 Hemmung viraler Proteasen Lopinavir/Ritonavir,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Hemmung viraler RNA  Remdesivir, Favipiravir, Molnupiravir,
AT-527, Merimepodib, PTC299 
2. Wirkstoffe, die mit Proteinen oder biologischen Stoffen interferieren
Prozesse im Host, die
das Virus unterstützen 
2.1 Hemmung von Wirtsproteinen, die das Virus unterstützenPlitidepsin, Fluvoxamin, Ivermectin 
 2.2 Unterstützung der natürlichen Immunität  Interferone  

Antivirale Mittel gegen COVID-19 lassen sich in drei Gruppen einteilen (siehe Punkt Nr. 1 in Tabelle II oben). Die erste Gruppe besteht aus Medikamenten wie Umifenovir (derzeit in Russland und China zur Behandlung von Influenza verwendet), die das Eindringen von Viren in die menschlichen Zellen hemmen, während die zweite Gruppe aus viralen RNA-Hemmern wie Remdesivir, Favipiravir und Molnupiravir als kompetitives Nukleosid-Analogon zu verursachen multiple Nonsense-Mutationen (RNA-Mutagenese) und stören dadurch die Virusreplikation. Die dritte Gruppe besteht aus viralen Protease-Inhibitoren wie Lopinavir/Ritonavir, PF-07321332 und PF-07304814, die das virale Protease-Enzym blockieren, wodurch Viren daran gehindert werden, neue Viren zu produzieren, wodurch die Viruslast reduziert wird.  

Trotz mehrerer früherer Influenza-Epidemien und zweier kürzlicher Ausbrüche des Coronavirus (Ausbruch 2003 in China, zurückzuführen auf SARS-CoV- und MERS-Ausbruch von 2012), hatte nur ein antivirales Medikament (Remdesivir) das Licht der Welt erblickt und könnte von einigen sein Hilfe in der aktuellen Pandemie, obwohl es ursprünglich zur Behandlung von Hepatitis C und Ebola entwickelt wurde. Remdesivir war hilfreich bei der Behandlung von COVID-19-Patienten mit schweren Symptomen im Krankenhaus, ist jedoch sehr kostspielig und bietet daher keine erschwingliche kostengünstige Behandlung. 

Das Gebot der Stunde sind Medikamente, die das klinische Fortschreiten der neuen COVID-19-Fälle von keinen Symptomen zu leicht bis mittelschwer oder schwer stoppen könnten, wodurch die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts minimiert und COVID-XNUMX-bedingte Todesfälle verhindert werden.  

Molnupiravir und PF-07321332, die beiden antiviralen Medikamente, sind vielversprechend, um das klinische Fortschreiten asymptomatischer oder leichter Fälle zu stoppen  

Coronaviren verwenden eine RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) für die Replikation und Transkription ihres RNA-Genoms, was RdRp zu einem wichtigen Angriffsziel für antivirale Medikamente gegen Coronaviren macht4.  

Molnupiravir, ein Inhibitor der viralen RNA-Polymerase, ein kompetitives Nukleosid-Analogon der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase, das mehrere Nonsense-Mutationen verursacht, induziert die RNA-Mutagenese. Es erhöht die Häufigkeit viraler RNA-Mutationen und beeinträchtigt die SARS-CoV-2-Replikation. Es hemmt die Virusreplikation durch einen Mechanismus, der als „tödliche Mutagenese“ bekannt ist. Molnupiravir stört die Genauigkeit der SARS-CoV-2-Genomreplikation und verhindert die Virusausbreitung, indem es die Fehlerakkumulation in einem als „Fehlerkatastrophe“ bezeichneten Prozess fördert. 4,5.  

Molnupiravir, entwickelt von Ridgeback Therapeutics und MSD (Merck) unter dem Handelsnamen Lagevrio, ist ein Prodrug von ß-D-N4-Hydroxycytidin und verringert nachweislich die Virusreplikation um das 100,000-Fache bei Mäusen, die mit menschlichem Lungengewebe versehen wurden6. Bei Frettchen reduzierte Molnupiravir nicht nur die Symptome, sondern führte auch innerhalb von 24 Stunden zu keiner Virusübertragung6. Molnupiravir wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten First-in-Human-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik des Arzneimittels nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden insgesamt gut vertragen, ohne signifikante Nebenwirkungen von 130 Fächern7,8. In klinischen Studien der Phase 2/3 erwies sich Lagevrio als wirksam bei der Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls bei nicht hospitalisierten gefährdeten Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 um 50 %9. Lagevrio ist damit das weltweit erste zugelassene antivirale Medikament, das oral statt intravenös eingenommen werden kann. Dies ist wichtig, da es außerhalb eines Krankenhauses verabreicht werden kann, bevor COVID-19 zu einem schweren Stadium fortgeschritten ist. Es sollte so schnell wie möglich nach einem positiven COVID-19-Test und innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Symptome eingenommen werden. Es kann jedoch nicht als Ersatz für eine Impfung angesehen werden, daher sollte die Impfkampagne fortgesetzt werden. 

Paxlovid (PF-07321332) hingegen wirkt über die Hemmung der viralen Protease SARS-CoV-2-3CL-Protease, eines Enzyms, das das Coronavirus zur Replikation benötigt. Es wird entweder allein oder in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet.  

Ritonavir ist ein HIV-Proteasehemmer und wird häufig zusammen mit anderen Proteasehemmern als Teil einer hochaktiven antiretroviralen Therapie gegen HIV verabreicht, da er den hepatischen Metabolismus des Partnerarzneimittels hemmt.  

Basierend auf einer Zwischenanalyse der Phase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)10 randomisierten, doppelblinden Studie mit nicht ins Krankenhaus eingelieferten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen ein hohes Risiko für das Fortschreiten einer schweren Erkrankung besteht, zeigte Paxlovid eine 89-prozentige Verringerung des Risikos einer COVID-19-bedingten Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls im Vergleich zu Placebo bei Patienten innerhalb von drei Tagen nach Symptombeginn behandelt werden. Die mit Paxlovid verbundenen Nebenwirkungen waren mit denen von Placebo vergleichbar und von sehr geringer Intensität. 

Ein weiterer Vorteil von Paxlovid besteht darin, dass es eine starke antivirale In-vitro-Aktivität gegen zirkulierende besorgniserregende Varianten (VOCs) sowie andere bekannte Coronaviren zeigte. Paxlovid hat daher das Potenzial, als Therapeutikum für mehrere Arten von Coronavirus-Infektionen eingesetzt zu werden.  

Es wird nicht lange dauern, bis wir die Zulassung von Paxlovid sowie eines Therapeutikums im Kampf gegen COVID-19 sehen. 

Während Molnupiravir ein Nukleosidanalogon ist, das die virale RNA-Replikation stört, ist Paxlovid ein Inhibitor der 3CL-Protease, einem Enzym, das für die Replikation des Coronavirus erforderlich ist. 

Die wichtigsten Fragen, die für diese beiden oralen antiviralen Medikamente gestellt werden, werden sich um ihre Wirksamkeit, Sicherheit, ob sie gegen bestehende und kommende Varianten wirken, die Entwicklung von Resistenzen gegen diese Medikamente und ihre Zugänglichkeit für ärmere Länder drehen11. Während sowohl Molnupiravir als auch Paxlovid bei den Antworten auf die ersten drei Fragen gut abschneiden, ist es wichtig, Personen zu analysieren, die auf keines der Medikamente ansprechen, um eine Virusresistenz auszuschließen, und auch Personen mit einem schwachen Immunsystem zu überwachen und diese zu erhalten Medikamente zur Behandlung von COVID-19. Abgesehen von der Virusresistenz wird die Zugänglichkeit dieser Medikamente für Länder der Dritten Welt eine große Bedrohung für die Eindämmung der Pandemie darstellen, da sich diese Länder möglicherweise nicht das gleiche leisten können, z gesehen werden, aber möglicherweise im selben Baseballstadion sein. Eine weitere Herausforderung könnte sein, dass die reicheren und wohlhabenderen Länder beginnen, die Dosen für ihre eigene Bevölkerung zu horten, was den Zugang für alle erschwert. Selbst wenn man das Medikament (Molnupiravir) ärmeren Ländern zur Verfügung stellt, haben diese möglicherweise nicht die diagnostische Kapazität, um Patienten mit Molnupiravir im frühen Krankheitsverlauf zu behandeln, wenn die Behandlung am effektivsten sein könnte12

Dennoch scheinen diese beiden neuartigen antiviralen Medikamente ein enormes Potenzial bei der Behandlung von COVID-19 zu haben und könnten dazu beitragen, das baldige Ende der Pandemie zu beschleunigen, wodurch COVID-19 als endemische Krankheit mit geringen Auswirkungen zurückbleibt. 

***

References:  

  1. WHO Europa 2021. Statement – ​​Update zu COVID-19: Europa und Zentralasien erneut im Epizentrum der Pandemie. Veröffentlicht am 4. November 2021. Online verfügbar    
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Behandlung von mittelschwerem bis schwerem respiratorischem COVID-19: eine Kosten-Nutzen-Analyse. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirale Behandlung von COVID-19: Ein Update. Turk J. Med. Sci. 2021 DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mechanismus der Molnupiravir-induzierten SARS-CoV-2-Mutagenese. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Veröffentlicht: 11. August 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: Kodierung für eine Katastrophe. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Veröffentlicht: 13. September 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiravir: Eine bahnbrechende orale Pille zur Behandlung von COVID-19. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 5. Mai 2021. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W., et al. 2021. Menschliche Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Molnupiravir, einem neuartigen oralen Breitspektrum-Antivirusmittel mit Aktivität gegen SARS-CoV-2. Antimikrobielle Wirkstoffe und Chemotherapie. Online veröffentlicht 19. April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, erste am Menschen durchgeführte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von EIDD-2801 nach oraler Verabreichung an gesunde Freiwillige. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04392219. Online erhältlich unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Zugriff am 20. April 2021. 
  1. UK Govt 2021. Pressemitteilung – Erstes orales antivirales Mittel gegen COVID-19, Lagevrio (Molnupiravir), von der MHRA zugelassen. Veröffentlicht am 4. November 2021. Online verfügbar unter https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Nachrichten – Pfizers neuartiger Kandidat zur oralen antiviralen Behandlung von COVID-19 reduzierte das Risiko eines Krankenhausaufenthalts oder eines Todes um 89 % in der Zwischenanalyse der Phase 2/3 EPIC-HR-Studie. Veröffentlicht am 05. November 2021. Online verfügbar   
  1. Ledford H., 2021. Antivirale Pillen gegen COVID: Was Wissenschaftler noch wissen wollen. Naturnachrichten-Erklärer. Veröffentlicht am 10. November 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Wie die antivirale Pille Molnupiravir in der Covid-Medikamentenjagd nach vorne schoss. Natur Nachrichten. Veröffentlicht 08. Oktober 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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