Der Mensch hätte nicht existiert ohne Viren weil virales Protein eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des menschlichen Embryos spielt. Sie stellen jedoch zeitweise existenzielle Bedrohungen in Form von Krankheiten dar, wie im Fall der aktuellen COVID-19-Pandemie. Ironischerweise machen Viren ~8% unseres Genoms aus, das im Laufe der Evolution erworben wurde, was uns „praktisch eine Chimäre“ macht.
Das berüchtigtste und schrecklichste Wort des Jahres 2020 ist ohne Zweifel 'Virus'. Der Roman Coronavirus ist verantwortlich für die aktuelle beispiellose COVID-19-Krankheit und einen beinahe Zusammenbruch der Weltwirtschaft. All dies wird durch ein winziges Teilchen verursacht, das nicht einmal als "vollständig" angesehen wird, da es sich außerhalb des Wirts in einem nicht funktionsfähigen Zustand befindet, während es sich nur nach der Infektion des Wirts im Inneren verewigt. Überraschender und schockierender ist die Tatsache, dass die Menschen tragen die viralen „Gene“ seit jeher und derzeit machen virale Gene ~8% des menschlichen Genoms aus (1). Nur um dies ins rechte Licht zu rücken, nur ~1% des menschlichen Genoms sind funktionell aktiv und verantwortlich für die Herstellung von Proteinen, die bestimmen, wer wir sind.
Die Geschichte der Beziehung zwischen Menschen und Viren begann vor 20-100 Millionen Jahren, als sich unsere Vorfahren mit Viren infizierten. Jede endogene Retrovirusfamilie stammt aus einer einzelnen Infektion der Keimbahnzellen durch ein exogenes Retrovirus, das sich nach der Integration in unseren Vorfahren vermehrt und weiterentwickelt (2). Der Vermehrung folgte der horizontale Transfer von den Eltern auf die Nachkommen und heute haben wir diese viralen Genome als humane endogene Retroviren (HERVs) in unsere DNA eingebettet. Dies ist ein kontinuierlicher Prozess und kann sogar im Moment passieren. Im Laufe der Evolution erwarben diese HERVs Mutationen, stabilisierten sich im menschlichen Genom und verloren ihre Fähigkeit, die Krankheit auszulösen. Die endogenen Retroviren kommen nicht nur beim Menschen vor, sondern sind in allen lebenden Organismen allgegenwärtig. Alle diese endogenen Retroviren, die in drei Klassen (Klasse I, II und III) gruppiert sind, die bei verschiedenen Tierarten vorkommen, zeigen eine phylogenetische Verwandtschaft basierend auf ihrer Sequenzähnlichkeit (3), wie in der folgenden Abbildung dargestellt. HERVs gehören zur Klasse-I-Gruppe.
Von den verschiedenen eingebetteten Retroviren, die im menschlichen Genom vorhanden sind, ist ein klassisches Beispiel, das hier erwähnt werden sollte, das eines retroviralen Proteins, das ein hochfusogenes Hüllprotein namens Syncytin ist (5), dessen ursprüngliche Funktion im Virus darin bestand, mit Wirtszellen zu fusionieren, um eine Infektion. Dieses Protein wurde nun beim Menschen so angepasst, dass es Plazenta bildet (Verschmelzung von Zellen zu mehrkernigen Zellen), die dem Fötus während der Schwangerschaft nicht nur Nahrung von der Mutter liefert, sondern den Fötus aufgrund der immunsuppressiven Natur des Syncytins auch vor dem mütterlichen Immunsystem schützt Protein. Dieser besondere HERV hat sich als vorteilhaft für die Menschheit erwiesen, indem er seine Existenz definiert hat.
HERVs wurden auch damit in Verbindung gebracht, dem Wirt eine angeborene Immunität zu verleihen, indem sie eine weitere Infektion durch verwandte Viren verhindern oder die Schwere der Krankheit bei einer erneuten Infektion mit ähnlichen Virenarten verringern. Ein Review von Katzourakis und Aswad (2016) aus dem Jahr 6 beschreibt, dass endogene Viren als regulatorische Elemente für Gene fungieren können, die die Immunfunktion kontrollieren, und dadurch zur Entwicklung der Immunität führen. Im selben Jahr zeigten Chuong et al. (7), dass bestimmte HERVs als regulatorische Verstärker wirken, indem sie die Expression von IFN (Interferon) induzierbaren Genen modulieren und dadurch eine angeborene Immunität bereitstellen. HERV-Expressionsprodukte können auch als Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) wirken und die zellulären Rezeptoren auslösen, die für die erste Verteidigungslinie des Wirts verantwortlich sind (8-10).
Ein weiterer interessanter Aspekt von HERVs ist, dass einige von ihnen Insertionspolymorphismen aufweisen, dh aufgrund von Insertionsereignissen sind im Genom unterschiedliche Kopienzahlen vorhanden. Eine Studie mit 20 Probanden verschiedener ethnischer Gruppen zeigte bei allen Probanden Insertionspolymorphismusmuster zwischen 0-87% (11). Dies kann Auswirkungen auf die Entstehung von Krankheiten durch die Aktivierung bestimmter Gene haben, die ansonsten stumm sind.
Bestimmte HERVs sind auch mit der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose assoziiert (12). Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die HERV-Expression stark reguliert, während unter pathologischen Bedingungen aufgrund von Veränderungen in der äußeren/inneren Umgebung hormonelle Veränderungen und/oder mikrobielle Interaktionen eine Fehlregulation der HERV-Expression verursachen können, die zu Krankheiten führt.
Die oben genannten Charakteristika von HERVs legen nahe, dass nicht nur ihre Anwesenheit im menschlichen Genom unvermeidlich ist, sondern dass sie auch die Fähigkeit besitzen, die Homöostase des Immunsystems entweder durch Aktivierung oder Unterdrückung zu regulieren, wodurch unterschiedliche Wirkungen (von nützlich bis zu einer Krankheit) hervorgerufen werden Gastgeber.
Die COVID-19-Pandemie wird auch durch ein Retrovirus SARS-nCoV-2 verursacht, das zur Familie der Influenza gehört, und es kann plausibel sein, dass im Laufe der Evolution Genome dieser Virusfamilie in das menschliche Genom integriert wurden und liegen nun als HERVs vor. Es wird vermutet, dass diese HERVs, wie oben erwähnt, bei Menschen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit unterschiedliche Polymorphismen aufweisen könnten. Diese Polymorphismen können in Form einer differentiellen Kopienzahl dieser HERVs und/oder des Vorhandenseins oder Fehlens von Mutationen (Änderungen in der Genomsequenz), die sich über einen Zeitraum angesammelt haben, vorliegen. Diese Variabilität der integrierten HERVs könnte eine Erklärung für die unterschiedlichen Sterblichkeitsraten und den Schweregrad der COVID-19-Erkrankung in verschiedenen von der Pandemie betroffenen Ländern bieten.
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References:
1. Griffiths DJ 2001. Endogene Retroviren in der menschlichen Genomsequenz. Genom Biol. (2001); 2(6) Bewertungen 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). „Retrotransposons, endogene Retroviren und die Evolution von Retroelementen“. Im Sarg, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (Hrsg.). Retroviren. Cold Spring Harbor Laborpresse. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Klassifizierung und Charakterisierung von humanen endogenen Retroviren; Mosaikformen sind üblich. Retrovirologie (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (Ableitungswerk: Fgrammen (Vortrag)), 2010. Online verfügbar unter https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Zugriff am 07. Mai 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Kapelle-Fernandes, S; Mandrandes, S.; Hammer, F; Cosset, FL (7. April 2000). „Ein Hüllglykoprotein des humanen endogenen Retrovirus HERV-W wird in der menschlichen Plazenta exprimiert und fusioniert Zellen, die den Typ-D-Säuger-Retrovirus-Rezeptor exprimieren“. J. Virol. 74 (7): 3321-9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A und Aswad A. Evolution: Endogene Viren bieten Abkürzungen bei der antiviralen Immunität. Aktuelle Biologie (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC und Feschotte C. Regulatorische Evolution der angeborenen Immunität durch Kooption endogener Retroviren. Wissenschaft (2016) Bd. 351, Ausgabe 6277, S. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Das zweischneidige Schwert der (Re-)Expression von Genen durch hypomethylierende Agenzien: von der viralen Mimikry bis zur Nutzung als Priming Agent für die gezielte Immun-Checkpoint-Modulation. Zellkommunikationssignal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Aktivierung der angeborenen Immunantwort durch endogene Retroviren. J. Gen. Virol. (2015) 96: 1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Die Hemmung der DNA-Methylierung verursacht eine Interferon-Antwort bei Krebs über dsRNA, einschließlich endogener Retroviren. Zelle (2015) 162: 974–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M und Nermin G. Humanes endogenes Retrovirus-H Insertionsscreening. Molekulare Medizin Berichte (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V und Cynis H. Humane endogene Retroviren und ihre mutmaßliche Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose. Mikrobiol. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
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