Neue Stämme von SARS-CoV-2 (dem für COVID-19 verantwortlichen Virus): Könnte der Ansatz der „Neutralisierung von Antikörpern“ eine Antwort auf die schnelle Mutation sein?

Seit Beginn der Pandemie sind mehrere neue Virusstämme aufgetaucht. Bereits im Februar 2020 wurden neue Varianten gemeldet. Die aktuelle Variante, die Großbritannien zu Weihnachten zum Erliegen gebracht hat, soll 70 % ansteckender sein. Werden mehrere weltweit in Entwicklung befindliche Impfstoffe angesichts neu aufkommender Stämme auch gegen die neuen Varianten noch ausreichend wirksam sein? Der Ansatz „Neutralisierende Antikörper“, der auf das Virus abzielt, scheint in diesem aktuellen Klima der Unsicherheit eine hoffnungsvolle Option zu sein. Derzeit befinden sich acht neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 in klinischen Studien, darunter Studien mit „Antikörper-Cocktails“, die darauf abzielen, die Möglichkeit zu überwinden, dass das Virus durch Anhäufung spontaner Mutationen eine Resistenz gegen einen einzelnen neutralisierenden Antikörper entwickelt.

Das SARS-CoV-2 Virus verantwortlich für COVID-19 pandemie gehören zur Gattung Betacoronavirus in der Virusfamilie der Coronaviridae. Dieses Virus hat ein positives RNA-Genom, was bedeutet, dass die einzelsträngige RNA als Boten-RNA fungiert, während sie direkt in virale Proteine ​​im Wirt übersetzt wird. Das Genom von SARS-CoV-2 kodiert für vier Strukturproteine ​​{Spike (S), Hülle (E), Membran (M) und Nukleokapsid (N)} sowie 16 nicht-strukturelle Proteine. Während die Strukturproteine ​​eine Rolle bei der Rezeptorerkennung auf der Wirtszelle, der Membranfusion und dem anschließenden Viruseintritt spielen; die nicht-strukturellen Proteine ​​(NSPs) spielen eine entscheidende Rolle bei Replikationsfunktionen wie der RNA-Polymerisation durch die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp, NSP12). 

Bezeichnenderweise haben RNA-Virus-Polymerasen keine Korrekturlese-Nuklease-Aktivität, was bedeutet, dass kein Mechanismus verfügbar ist, um auf Fehler während der Transkription oder Replikation zu überprüfen. Daher weisen Viren dieser Familie extrem hohe Variations- oder Mutationsraten auf. Dies treibt ihre Genomvariabilität und Evolution voran, bietet ihnen ein extremes Maß an Anpassungsfähigkeit und hilft dem Virus, der Immunität des Wirts zu entkommen und eine Resistenz gegen die Impfstoffe zu entwickeln ^(1,2,3). Offensichtlich war es schon immer die Natur von RNA-Viren, einschließlich Coronaviren, aus den oben genannten Gründen ständig mit extrem hoher Rate Mutationen in ihrem Genom zu durchlaufen. Diese Replikationsfehler, die dem Virus helfen, negativen Selektionsdruck zu überwinden, führen zu einer Anpassung des Virus. Auf Dauer mehr die Fehlerquote, mehr die Adaption. Noch, COVID-19 ist die erste dokumentierte Coronavirus-Pandemie der Geschichte. Es ist die fünfte dokumentierte Pandemie seit der Spanischen Grippe von 1918; alle der früheren vier dokumentierten Pandemien wurden durch Grippeviren verursacht ⁽⁴⁾.  

Offenbar haben menschliche Coronaviren in den letzten 50 Jahren Mutationen aufgebaut und sich angepasst. Es gab mehrere Epidemien seit 1966, als die erste Epidemieepisode aufgezeichnet wurde. Die erste tödliche Epidemie mit menschlichen Coronaviren ereignete sich 2002 in der chinesischen Provinz Guangdong, die durch die Variante SARS-CoV gefolgt von 2012 Epidemie in Saudi-Arabien durch die Variante MERS-CoV. Die aktuelle Episode, die durch die SARS-CoV-2-Variante verursacht wurde, begann im Dezember 2019 in Wuhan, China und verbreitete sich anschließend weltweit als erste Coronavirus-Pandemie, die zu COVID-19 Krankheit. Inzwischen gibt es mehrere Untervarianten, die über verschiedene Kontinente verteilt sind. SARS-CoV-2 hat auch eine Übertragung zwischen Mensch und Tier und zurück auf den Menschen gezeigt⁽⁵⁾.

Die Impfstoffentwicklung gegen das menschliche Coronavirus begann nach der Epidemie von 2002. Mehrere Impfstoffe gegen SARS-CoV und MERS-CoV wurden entwickelt und präklinischen Studien unterzogen, aber nur wenige gingen in Studien am Menschen ein. Keiner von ihnen erhielt jedoch die FDA-Zulassung ⁽⁶⁾. Diese Bemühungen waren bei der Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 nützlich, indem vorhandene präklinische Daten verwendet wurden, einschließlich der Daten zum Impfstoffdesign, die während der Entwicklung von Impfstoffkandidaten für SARS-CoV und MERS-CoV . durchgeführt wurden ⁽⁷⁾. Derzeit gibt es mehrere Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 in einem sehr fortgeschrittenen Stadium; wenige sind bereits als EUA (Emergency Use Authorization) zugelassen. Etwa eine halbe Million Hochrisikopatienten in Großbritannien haben bereits Pfizer erhalten mRNA-Impfstoff. Und hier kommt der Bericht über einen neu aufgetretenen, hochansteckenden Stamm (oder Unterstamm) von SARS-CoV-2 in Großbritannien zu Weihnachten. Vorübergehend VUI-202012/01 oder B117 genannt, weist diese Variante 17 Mutationen auf, darunter eine im Spike-Protein. Ansteckender bedeutet nicht unbedingt, dass das Virus für den Menschen gefährlicher geworden ist. Natürlich fragt man sich, ob diese Impfstoffe auch gegen die neuen Varianten noch ausreichend wirksam sind. Es wird argumentiert, dass eine einzelne Mutation im Spike die Impfstoffe (die auf die „Spike-Region“ abzielen) nicht unwirksam machen sollte ^(8,9)

Antikörperansatz: Eine erneute Betonung der neutralisierenden Antikörper kann zwingend erforderlich sein 

Vor diesem Hintergrund ist der „Antikörperansatz“ (der „neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 Virus“ und „therapeutische Antikörper gegen COVID-19-assoziierte Hyperinflammation") gewinnt an Bedeutung. Neutralisierende Antikörper gegen das SARS-CoV-2-Virus und seine Varianten können als gebrauchsfertiges Instrument der passiven Immunität dienen.  

Das neutralisierende Antikörper greifen die Viren direkt im Wirt an und können vor allem gegen neu auftretende Varianten einen schnellen Schutz bieten. Dieser Weg hat noch keine großen Fortschritte gezeigt, hat aber das Potenzial, das Problem der Antigendrift und einer möglichen Impfstoff-Mismatch durch das schnell mutierende und sich entwickelnde SARS-CoV-2-Virus anzugehen. Am 28. Juli 2020 befanden sich acht neutralisierende Antikörper gegen das SARS-CoV-2-Virus (nämlich LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 und SCTA01) in der klinischen Bewertung. Von diesen neutralisierenden Antikörpern ist LY-CoV555 monoklonaler Antikörper (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 und CT-P59 sind weitere monoklonale Antikörper, die als neutralisierende Antikörper getestet werden. Antikörpercocktails können jede mögliche Resistenz gegen einen einzelnen neutralisierenden Antikörper überwinden, daher werden Cocktails wie REGN-COV2, AZD7442 und COVI-SHIELD ebenfalls in klinischen Studien getestet. Allerdings können Sorten auch nach und nach Resistenzen gegen Cocktails entwickeln. Darüber hinaus kann das Risiko einer antikörperabhängigen Verstärkung (ADE) aufgrund von Antikörper die nur an das Virus binden und nicht in der Lage sind, es zu neutralisieren, wodurch das Fortschreiten der Krankheit verschlimmert wird ^(10,11). Um diese Probleme anzugehen, ist ein Kontinuum innovativer Forschungsarbeit erforderlich. 

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In Verbindung stehender Artikel: COVID-19: Studien zur „Neutralisierung von Antikörpern“ beginnen in Großbritannien

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References: 

1. Elena S und Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA Viruses: Separating Causes from Consequences. ASM-Journal für Virologie. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. und Ziuzia-Graczyk I., 2018. Treue der DNA-Replikation – eine Frage des Korrekturlesens. Aktuelle Genetik. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Zu den aufkommenden SARS-CoV-2-Mutations-Hotspots gehört eine neue RNA-abhängige RNA-Polymerase-Variante. Journal of Translational Medicine Band 18, Artikelnummer: 179 (2020). Veröffentlicht: 22. April 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. und Shih H., 2020. COVID-19: Die erste dokumentierte Coronavirus-Pandemie in der Geschichte. Biomedizinische Zeitschrift. Band 43, Ausgabe 4, August 2020, Seiten 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Übertragung von SARS-CoV-2 auf Nerzfarmen zwischen Mensch und Nerz und zurück auf den Menschen. Wissenschaft 10: eabe2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen: von SARS und MERS zu COVID-19. Journal of Biomedical Science Band 27, Artikelnummer: 104 (2020). Veröffentlicht: 20. Dezember 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2-Impfstoffe in Entwicklung. Nature Band 586, Seiten 516–527 (2020). Veröffentlicht: 23. September 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Auftreten von Driftvarianten, die die COVID-19-Impfstoffentwicklung und die Antikörperbehandlung beeinflussen können. Krankheitserreger 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Nachrichtenbriefing. Covid-19: In Großbritannien wird eine neue Coronavirus-Variante identifiziert. Veröffentlicht am 16. Dezember 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Fruchtbare neutralisierende Antikörper-Pipeline bringt Hoffnung, SARS-Cov-2 zu besiegen. Trends in den pharmakologischen Wissenschaften. Band 41, Ausgabe 11, November 2020, Seiten 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralisierende monoklonale Antikörper: klinische Pipeline. mAbs Volume 12, 2020 – Issue 1. Online veröffentlicht am 15. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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