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NLRP3-Inflammasom: Ein neuartiges Wirkstoffziel zur Behandlung schwerkranker COVID-19-Patienten

COVID-19NLRP3-Inflammasom: Ein neuartiges Wirkstoffziel zur Behandlung schwerkranker COVID-19-Patienten

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms für das akute Atemnotsyndrom und/oder die akute Lungenschädigung (ARDS/ALI) verantwortlich ist, die bei schwerkranken COVID-19-Patienten beobachtet werden und häufig aufgrund von Multiorganversagen zum Tod führen. Dies deutet darauf hin, dass NLRP3 eine sehr wichtige Rolle im klinischen Verlauf spielen könnte. Daher ist es dringend erforderlich, diese Hypothese zu testen, um NLRP3 als mögliches Wirkstoffziel zur Bekämpfung von COVID-19 zu erkunden.

Die COVID-19-Krankheit hat auf der ganzen Welt verheerende Auswirkungen auf Millionen von Menschenleben und die gesamte Weltwirtschaft. Forscher in mehreren Ländern arbeiten gegen die Zeit, um ein Heilmittel zur Bekämpfung von COVID-19 zu finden, damit Menschen schnell geheilt und zur Normalität zurückkehren können. Zu den wichtigsten Strategien, die derzeit genutzt werden, gehören die Entwicklung neuer und die Umnutzung bestehender Medikamente1,2 die auf den Wirkstoffzielen basieren, die durch die Untersuchung viraler Wirtsinteraktionen identifiziert wurden und auf virale Proteine ​​abzielen, um die virale Vermehrung und die Impfstoffentwicklung zu stoppen. Verstehen Sie die Pathologie der COVID-19-Krankheit im Detail, indem Sie ihren Wirkmechanismus verstehen. Dies kann zur Identifizierung neuer Wirkstoffziele führen, die verwendet werden können, um neue zu entwickeln und bestehende umzufunktionieren Drogen gegen diese Ziele.

Während die Mehrheit (~80 %) der COVID-19-Patienten leichtes Fieber, Husten und Muskelschmerzen entwickelt und sich innerhalb von 14 bis 38 Tagen erholt, sind die meisten stark Kranke und solche, die sich nicht erholen, entwickeln ein akutes Atemnotsyndrom und/oder eine akute Lungenschädigung (ARDS/ALI), was zu einem Multiorganversagen mit Todesfolge führt3. Zytokinsturm ist an der Entwicklung von ARDS/ALI . beteiligt4. Dieser Zytokinsturm wird möglicherweise durch die Aktivierung von NLRP3-Inflammasom (einem multimeren Proteinkomplex, der bei Aktivierung durch verschiedene Stimuli Entzündungsreaktionen auslöst) ausgelöst5) durch SARS-CoV-2-Proteine6-9 was NLRP3 als eine wichtige pathophysiologische Komponente bei der Entwicklung von ARDS/ALI . impliziert10-14, die bei Patienten zu Atemversagen führt.

NLRP3 spielt eine wichtige Rolle im angeborenen Immunsystem. Unter normalen physiologischen Bedingungen existiert NLRP3 in einem inaktiven Zustand, der durch spezifische Proteine ​​im Zytoplasma gebunden ist. Bei Aktivierung durch Stimuli löst es Entzündungsreaktionen aus, die letztendlich zum Tod infizierter Zellen führen, die aus dem System entfernt werden, und NLRP3 kehrt in seinen inaktiven Zustand zurück. NLRP3-Inflammasom trägt auch in vitro zur Thrombozytenaktivierung, Aggregation und Thrombusbildung bei15. Bei einem pathophysiologischen Zustand wie einer COVID-19-Infektion tritt jedoch eine fehlregulierte Aktivierung von NLRP3 auf, die einen Zytokinsturm verursacht. Die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen verursacht eine Infiltration von Alveolen in die Lunge, was zu einer fulminanten Lungenentzündung und nachfolgendem Atemversagen führt, kann aber auch eine Thrombose durch Platzen von Plaques in Gefäßen aufgrund einer Entzündung verursachen. Bei einem erheblichen Teil der Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, trat eine Herzmuskelentzündung auf16.

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das NLRP3-Inflammasom bei spezifischer Stimulation an der Pathogenese der männlichen Unfruchtbarkeit über eine inflammatorische Zytokin-Induktion in Sertoli-Zellen beteiligt ist17.

Daher scheint das NLRP3-Inflammasom im Hinblick auf die oben genannten Rollen eine sehr wichtige Rolle im klinischen Verlauf schwer erkrankter COVID-19-Patienten zu spielen. Daher ist es dringend erforderlich, diese Hypothese zu testen, um das NLRP3-Inflammasom als Wirkstoffziel zur Bekämpfung von COVID-19 zu untersuchen. Diese Hypothese wird von griechischen Wissenschaftlern getestet, die eine randomisierte klinische Studie namens GRECCO-19 geplant haben, um die hemmende Wirkung von Colchicin auf das NLRP3-Inflammasom zu untersuchen18.

Darüber hinaus werden Studien zur Rolle des NLRP3-Inflammasoms weitere Erkenntnisse über die Pathologie und den Verlauf der COVID-19-Erkrankung liefern. Dies wird Klinikern helfen, Patienten besser zu behandeln, insbesondere solche mit Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ältere Patienten. Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Defekte in T- und B-Zellen zu einer erhöhten Expression von Zytokinen, was zu länger andauernden proinflammatorischen Reaktionen führt, was möglicherweise zu einem schlechten klinischen Ergebnis führt16.

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References:

1. Soni R., 2020. Ein neuartiger Ansatz zur „Wiederverwendung“ bestehender Medikamente für COVID-19. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 07. Mai 2020. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Zugriff am 08. Mai 2020.

2. Soni R., 2020. Impfstoffe gegen COVID-19: Wettlauf gegen die Zeit. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 14. April 2020. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Zugriff am 07. Mai 2020.

3. Liming L., Xiaofeng L., et al. 2020. Ein Update zu den epidemiologischen Merkmalen der neuartigen Coronavirus-Pneumonie (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41, XNUMX: Online-Vorabveröffentlichung. DOI:

4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Pathogenese der Zytokinsturm- und Sepsis-Krankheit. Seminare in Immunpathologie. 2017 Juli; 39(5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Jüngste Fortschritte bei den Mechanismen der NLRP3-Inflammasomaktivierung und ihrer Inhibitoren. Zelltod und Krankheit 10, Artikelnummer: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Das Coronavirus E-Protein des schweren akuten Atemwegssyndroms transportiert Calciumionen und aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Virologie, 485 (2015), S. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b löst intrazelluläre Stresswege aus und aktiviert NLRP3-Inflammasomen. Entdeckung des Zelltods, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al. 2019. Das ORF3a-Protein des Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms aktiviert das NLRP3-Inflammasom, indem es die TRAF3-abhängige Ubiquitinierung von ASC fördert. FASEB J, 33 (8) (2019), S. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al. 2019. Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus Viroporin 3a aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Grenzmikrobiologie, 10 (Jan) (2019), S. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ, Canning BA et al. 2014. Kritische Rolle für das NLRP3-Inflammasom bei akuter Lungenverletzung. J Immunol, 192 (12) (2014), S. 5974–5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulation des NLRP3-Inflammasoms und der Makrophagenpyroptose durch den p38-MAPK-Signalweg in einem Mausmodell einer akuten Lungenschädigung. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), S. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al. 2014. Das NLRP3-Inflammasom ist für die Entwicklung einer Hypoxämie bei akuten Lungenverletzungen mit LPS/mechanischer Beatmung erforderlich. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), S. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T, Kim YS, et al. 2012. Inflammasom-regulierte Zytokine sind kritische Mediatoren einer akuten Lungenschädigung. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), S. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Bulgarische Akademie der Wissenschaften 2020. Nachrichten – Neue klinische Beweise bestätigen die Hypothese von Wissenschaftlern des BAS zur Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei der Pathogenese von Komplikationen bei COVID-19. Veröffentlicht am 29. April 2020. Online verfügbar unter http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Zugriff am 06. Mai 2020.

15. J. Qiao, X. Wu et al. 2018. NLRP3 reguliert Thrombozyten-Integrin ΑIIbβ3 Outside-InSignaling, Hämostase und arterielle Thrombose. Haematologica September 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. F. Zhou, T. Yu et al. 2020. Klinischer Verlauf und Risikofaktoren für die Mortalität erwachsener stationärer Patienten mit COVID-19 in Wuhan, China: eine retrospektive Kohortenstudie. Lancet (März 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoli-Zellen haben ein funktionelles NALP3-Inflammasom, das die Autophagie und die Zytokinproduktion modulieren kann. Nature Scientific Reports Band 6, Artikelnummer: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. SG Deftereos, G. Siasos, G. Giannopoulos, DA. Vrachatis et al. 2020. Die griechische Studie zu den Wirkungen von Colchicin bei der Prävention von COVID-19-Komplikationen (GRECCO-19-Studie): Begründung und Studiendesign. ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (im Druck). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) hat einen Ph.D. in Biotechnologie von der University of Cambridge, UK, und verfügt über 25 Jahre Erfahrung in der weltweiten Arbeit in verschiedenen Instituten und multinationalen Unternehmen wie The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux und als leitender Forscher im US Naval Research Lab in der Wirkstoffforschung, Molekulardiagnostik, Proteinexpression, biologischen Herstellung und Geschäftsentwicklung.

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