Potenzieller Einsatz neuer GABA-zielgerichteter Medikamente bei Alkoholmissbrauch

Verwendung von GABA_B (GABA Typ B)-Agonist, ADX71441, führte in präklinischen Studien zu einer signifikanten Reduzierung der Alkoholaufnahme. Das Medikament reduzierte stark die Motivation zum Trinken und das Alkoholsuchtverhalten.

Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter¹. GABA ist einer der Neurotransmitter, dessen Signalisierung durch Alkohol beeinflusst wird² und es ist wichtig für die Manifestation der physiologischen Wirkungen von Alkohol. Eine kürzliche Erkundung eines neuartigen GABA_B (GABA Typ B)-Rezeptor-positiver allosterischer Modulator (ein Molekül, das an einen Bereich auf einem Rezeptor außerhalb des aktiven Zentrums bindet, um die Fähigkeit von Molekülen zu erhöhen, an den Rezeptor zu binden, wodurch die Aktivierung des Rezeptors erhöht wird) zeigt vielversprechende Vorteile bei der Behandlung Alkohol Störung verwenden¹.

Der GABA Typ A (GABA_A)-Rezeptor ist auch an der Wirkung von Alkohol auf das Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt, da Ethanol die Wirkung von GABA bei GABA . erhöht_A Rezeptoren³. Dies wird durch den Befund gestützt, dass das Benzodiazepin Flumazenil, ein negativer allosterischer Modulator des GABA_A Rezeptor (ein Molekül, das an einen Bereich eines Rezeptors außerhalb des aktiven Zentrums bindet, um die Fähigkeit der Moleküle, an den Rezeptor zu binden, wodurch die Aktivierung des Rezeptors verringert wird), die berauschende Wirkung von Ethanol umkehrt³. Darüber hinaus beseitigt Flumazenil auch die durch Alkohol verursachte Zunahme von Aggression und Schläfrigkeit³ zeigt, dass die GABA_A Der Rezeptor ist auch stark an den physiologischen Wirkungen von Alkohol beteiligt und ein wirksames Ziel bei der Blockierung von ethanolinduzierten Verhaltensänderungen.

Die Rolle der GABA_B Rezeptor beim Alkoholkonsum wurde ebenfalls untersucht, und ein GABA_B Der Rezeptoragonist Baclofen wurde zur Behandlung von Alkoholkonsumstörungen zugelassen Frankreich¹. GABA_B Rezeptoragonisten verursachen krampflösende und anxiolytische Wirkungen, und Baclofen wird zur Behandlung von Spastik verwendet¹. Baclofen verringert die Motivation von Nagetieren, sich selbst Suchtmittel zu verabreichen, wahrscheinlich aufgrund seiner beobachteten Wirkung der Verringerung der Morphin-, Kokain- und Nikotin-induzierten Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens¹ wo die Freisetzung von Dopamin eine Verstärkung des Suchtverhaltens bewirkt⁴. Doch trotz der GABA_B die Fähigkeit des Agonisten Baclofen, bei der Behandlung von Alkoholmissbrauchsstörungen zu helfen¹, hat Baclofen verschiedene Nebenwirkungen wie Sedierung und Toleranzentwicklung, was darauf hindeutet, dass GABA_B rezeptorpositive allosterische Modulatoren (PAMs) können Studien verdienen, um ein Medikament mit einem besseren therapeutischen Index zu finden¹.

Ein Roman GABA_B PAM, ADX71441, führte in Nagetierversuchen zu einer signifikanten Reduzierung der Alkoholaufnahme (bis zu 65 % bei der höchsten Dosis von 200 mg/kg)¹. Das Medikament reduzierte stark die Motivation zum Trinken und das Alkoholsuchtverhalten¹, was auf eine Hemmung der alkoholinduzierten Dopaminreaktion und damit auf eine reduzierte Sucht hindeutet. ADX71441 verursachte auch eine signifikante Verringerung der Alkoholsucht, die durch alkoholprädiktive Umgebungen und Stressbelastung verursacht wurde, was auf einen therapeutischen Einsatz zur Vorbeugung von Rückfällen durch Alkoholkonsum hindeutet, da mehr als 50 % der Patienten in nur 3 Monaten einen Rückfall erleiden¹. Präklinische Studien legen die Überlegenheit von GABA . nahe_B PAMs in Bezug auf die Wirksamkeit gegenüber Nebenwirkungen. Dies rechtfertigt weitere Forschungen und Tests, um neue Medikamente zur Behandlung von Alkoholkonsumstörungen zu entwickeln¹ , wodurch der Alkoholmissbrauch reduziert wird, der weltweit eine enorme Belastung für die Gesundheit und das wirtschaftliche Wohlergehen darstellt.

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References:  

1. Eric Augier, Jüngste Fortschritte beim Potenzial positiver allosterischer Modulatoren des GABA_B Rezeptor zur Behandlung von Alkoholkonsumstörungen, Alkohol und Alkoholismus, Band 56, Ausgabe 2, März 2021, Seiten 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitter bei Alkoholismus: Eine Übersicht über neurobiologische und genetische Studien. Indische Zeitschrift für Humangenetik, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Die Rolle der GABAA-Rezeptoren bei der Vermittlung der Wirkung von Alkohol auf das zentrale Nervensystem. Zeitschrift für Psychiatrie & Neurowissenschaften: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Verfügbar auf https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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