In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde ein neues potenzielles Breitbandmedikament zur Behandlung von Infektionen durch Herpes Simplex Virus-1 und möglicherweise andere Viren sowohl bei neuen Patienten als auch bei denen eine Arzneimittelresistenz gegen verfügbare Medikamente vorliegt, entwickelt
Der traditionelle therapeutische Ansatz in der Medizin folgte immer dem „One-Bug-One-Drug“-Paradigma, bei dem ein Medikament (oder Medikamente) nur auf einen bestimmten krankheitserregenden Organismus im Körper abzielen. Forscher suchen nach dem alternativen Ansatz von einem Medikament die auf mehrere Fehler abzielen könnte – breites Spektrum Arzneimittel, die auf mehrere krankheitserregende Organismen abzielen können. Heutzutage stehen viele Breitbandantibiotika zur Verfügung, die gegen eine Vielzahl von krankheitserregenden Bakterien und Pilzen wirken. Solche Breitbandantibiotika sind leistungsstarke und flexible Medikamente, die nicht nur gegen eine Vielzahl von Bakterien eingesetzt werden können, sondern auch zur Behandlung bakterieller Infektionen, deren verursachende Bakterien noch nicht identifiziert sind. Das gebräuchlichste Breitbandantibiotikum ist Ampicillin, das eine Vielzahl von Bakterienstämmen angreifen kann.
Ähnlich wie Antibiotika, Breitband antivirale Medikamente wird eine Strategie haben, die auf verschiedene Arten von Viren abzielt. Bei der Übernahme dieses Ansatzes für antivirale Mittel müssen die Forscher verschiedene Eigenschaften des Wirts identifizieren, von denen Viren während ihres Lebenszyklus „abhängen“. Viren unterscheiden sich grundlegend von Bakterien, und da Viren unsere Zellmaschinerie übernehmen, ist es schwieriger, das Viruswachstum zu unterbrechen, ohne die menschliche Zellfunktion zu stören. Da jedoch eine Vielzahl von Viren dieselbe Wirtsfunktion nutzen, kann ein antivirales Breitbandwirkstoff dem Virus jeglichen Zugriff auf die Wirtsfunktion „entziehen“ und so das Virus abtöten, egal um welches Virus es sich handelt. Viele antivirale Mittel haben im Laufe der Jahre versagt, weil Viren sich von Bakterien unterscheiden, da sie viel schneller mutieren. Ein antivirales Medikament, das nach jahrelanger Arbeit entwickelt wird, hat in der Regel eine sehr begrenzte Haltbarkeit und solche antiviralen Medikamente haben von vornherein eine geringe Angriffsfläche, da sie nur eine bestimmte Menge angreifen Virus. Für viele Viren, z. B. Ebola, stehen 2018 noch keine Medikamente zur Verfügung. Ein starkes, sicheres und lebensfähiges Breitband-Antivirusmittel könnte auf einen Wirtsmechanismus abzielen und eine Vielzahl von Viren abtöten.
Laut WHO sind weltweit schätzungsweise 3.7 Milliarden Menschen unter 50 Jahren mit dem Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1) infiziert. HSV-1 ist eine sehr häufige ansteckende Virusinfektion, die ein Leben lang bestehen bleibt, selbst wenn sie im Kindes- oder Jugendalter erworben wird. Dieses Virus befällt vor allem Mund und Augen, manchmal aber auch Genitalien. Wie die meisten Virusinfektionen verbreitet es sich leicht und es ist äußerst schwierig, es zu verhindern. Eine Handvoll verfügbarer Medikamente zur Behandlung dieser Infektionen sind weitgehend erfolgreich, jedoch ist das Virus insbesondere nach längerer Anwendung mit resistenten Stämmen aufgetreten, da die meisten dieser Medikamente einem gemeinsamen therapeutischen Ansatz folgen.
Neue Therapie bei HSV-1-Infektion
Eine Infektion des Auges kann mit verfügbaren antiviralen Medikamenten vorübergehend beseitigt werden, aber eine Entzündung in der Hornhaut – der äußeren Schicht des Augapfels – wird auf unbestimmte Zeit andauern und zu anderen Erkrankungen wie Glaukom und Blindheit durch übermäßigen Gebrauch von Steroiden führen. Aktuelle Medikamente auf dem Markt, sogenannte Nukleosidanaloga, verhindern, dass das Virus ein Protein produziert, das für die Replikation und das Wachstum des Virus entscheidend ist. Arzneimittelresistenz ist jedoch ein wichtiger Aspekt und Patienten, die eine Resistenz gegen diese Analoga entwickeln, haben nur sehr begrenzte Möglichkeiten zur Behandlung einer HSV-1-Infektion. In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Science Translational Medicine, haben Forscher ein kleines Wirkstoffmolekül identifiziert, das eine HSV-1-Infektion in den Zellen der Hornhaut beseitigt, indem es ganz anders wirkt als verfügbare Medikamente, was es zu einem vielversprechenden alternativen Medikament gegen HSV-1 macht.
Das kleine Wirkstoffmolekül – genannt BX795 – beseitigt Infektionen in menschlichen Hornhautzellen (im Labor gezüchtet) und auch in der Hornhaut infizierter Mäuse. BX795 verfolgt einen neuartigen Weg, in dem es auf die Wirtszellen einwirkt, um die Virusinfektion zu beseitigen. Dieses Molekül ist ein bekannter Inhibitor eines Enzyms TBK1, das an der Immunität des Wirts beteiligt ist, genauer gesagt an der angeborenen Immunität und Neuroinflammation. Es wurde bereits festgestellt, dass ein partieller TBK1-Mangel zu neuroinflammatorischen oder neurodegenerativen Erkrankungen führt. In der aktuellen Studie wurde eine Zunahme der Virusinfektion beobachtet, wenn dieses Enzym unterdrückt wurde. Auf der anderen Seite wurde jedoch beobachtet, dass höhere Konzentrationen von BX795 die HSV-1-Infektion in Zellen aufklärten. BX795 wirkt, indem es auf den AKT-Phosphorylierungsweg in infizierten Zellen abzielt und dadurch die virale Proteinsynthese blockiert. HSV-1 ist dafür bekannt, den AKT-Weg zu aktivieren, um die Proteinsynthese zu manipulieren und den Eintritt und die Replikation des Virus zu unterstützen. Insgesamt waren im Vergleich zu Nukleosidanaloga geringere Konzentrationen dieses Moleküls erforderlich, um die Infektion zu beseitigen. In nicht infizierten Zellen waren keine Toxizität oder andere Effekte sichtbar. Die Autoren geben an, dass in den Studien eine topische Version der Dosierung verwendet wurde und sie gerade dabei sind, eine ähnliche orale Dosierung zu formulieren.
Kann BX795 verwendet werden, um andere Virusinfektionen zu bekämpfen?
Die wichtige Frage, über die man nachdenken sollte, ist, ob ein ähnlicher therapeutischer Ansatz bei anderen kritischen Virusinfektionen wie HSV-2 (Herpes-Simplex-Virus 2) oder sogar HIV (Humanes Immunschwächevirus) angewendet werden kann. Da die meisten Viren einem gemeinsamen Weg zur Replikation innerhalb einer Wirtszelle folgen und BX795 auf diesen Weg abzielt, kann dies möglicherweise eine neue Art von Breitband-Antivirenmittel sein, das auch zur Behandlung anderer Virusinfektionen verwendet werden könnte. Beispielsweise könnten Infektionen mit dem Humanen Papillomavirus (HPV) möglicherweise auf ähnliche Weise angegangen werden, indem die AKT-Phosphorylierung in den Wirtszellen blockiert wird, die für die Vermehrung von HPV unerlässlich ist.
Die Übertragung von Laborstudien von Breitbandmedikamenten auf Tierversuche ist von entscheidender Bedeutung. Unser Körper ist auch mit nützlichen Viren (vielleicht Billionen) gefüllt, die für unsere Gesundheit wichtig sein können, einschließlich einiger mikrobeninfizierender Viren, und ein breites antivirales Mittel könnte diese guten Viren ebenfalls berauben. Dennoch sind alternative antivirale Breitband-Wirkstoffe erforderlich, da Arzneimittelresistenzen zu einem globalen Problem werden und für viele Viren keine Arzneimittel verfügbar sind. Diese Entdeckung sieht sowohl für neue Patienten als auch für Patienten, die Resistenzen gegen verfügbare Medikamente entwickelt haben, vielversprechend aus. Weitere Forschungen können das genaue Potenzial dieses neuen Wirkstoffmoleküls ermitteln.
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Quelle (n)
Jaishankaret al. 2018. Eine Off-Target-Wirkung von BX795 blockiert eine Infektion des Auges mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 1. Science Translational Medicine. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
