Anti-Malaria-Impfstoffe: Wird die neu entdeckte DNA-Impfstofftechnologie den zukünftigen Kurs beeinflussen?

Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Malaria gehört zu den größten Herausforderungen vor der Wissenschaft. Mücke^TM , wurde kürzlich ein Impfstoff gegen Malaria von der WHO zugelassen. Obwohl die Wirksamkeit dieses Impfstoffs bei etwa 37 % liegt, ist dies ein großer Fortschritt, da dies zum ersten Mal ein Anti-Malaria-Impfstoff auf den Markt kommt. Unter den anderen Anti-Malaria-Impfstoffkandidaten scheinen DNA-Impfstoffe mit Adenovirus als Expressionsvektor mit der Möglichkeit, mehrere Malaria-Antigene bereitzustellen, großes Potenzial zu haben, da sich die eingesetzte Technologie kürzlich im Fall von Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) Impfstoff gegen COVID-19.  

Impfstoffe gegen Malaria haben sich aufgrund der komplexen Lebensgeschichte des Parasiten als Herausforderung erwiesen, der verschiedene Entwicklungsstadien im Wirt, die Expression einer großen Anzahl verschiedener Proteine ​​in verschiedenen Stadien, ein kompliziertes Zusammenspiel zwischen Parasitenbiologie und Wirtsimmunität, gekoppelt mit der Mangel an angemessenen Ressourcen und Mangel an effektiver globaler Zusammenarbeit aufgrund der Krankheitsprävalenz in den meisten Ländern der Dritten Welt. 

Es wurden jedoch einige Versuche unternommen, um einen wirksamen Impfstoff gegen diese schreckliche Krankheit zu generieren und zu entwickeln. Alle diese Impfstoffe wurden als präerythrozytäre Impfstoffe klassifiziert, da sie das Sporozoiten-Protein beinhalten und auf den Parasiten abzielen, bevor er in die Leberzellen eindringt. Als erstes entwickelte sich ein strahlungsgedämpfter Plasmodium falciparum Sporozoiten (PfSPZ)-Impfstoff¹ das würde Schutz bieten gegen P. falciparum Infektion bei Malaria-naiven Erwachsenen. Dieser wurde Mitte der 1970er Jahre von GSK und dem Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) entwickelt, erblickte jedoch nicht das Licht der Welt, da keine signifikante Impfstoffwirksamkeit gezeigt wurde. Die jüngsten Phase-2-Studien, die an 336 Säuglingen im Alter von 5 bis 12 Monaten durchgeführt wurden, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Wirksamkeit des PfSPZ-Impfstoffs bei Säuglingen in einer Umgebung mit hoher Malariaübertragung in Westkenia zu bestimmen (NCT02687373)², zeigte auch ähnliche Ergebnisse, dass, obwohl es in der niedrigsten und höchsten Dosisgruppe nach 6 Monaten eine dosisabhängige Zunahme der Antikörperreaktionen gab, die T-Zell-Antworten in allen Dosisgruppen nicht nachweisbar waren. Aufgrund des Fehlens einer signifikanten Impfstoffwirksamkeit wurde entschieden, diesen Impfstoff in dieser Altersgruppe nicht weiterzuverfolgen. 

Ein weiterer Impfstoff, der 1984 von GSK und WRAIR entwickelt wurde, ist der RTS,S-Impfstoff namens Mosquirix^TM der auf das Sporozoiten-Protein abzielt und der erste Impfstoff ist, der einer Phase-3-Studie unterzogen wurde³ und die erste, die in routinemäßigen Impfprogrammen in Malaria-Endemiegebieten bewertet wird. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten, die 4 Dosen des RTS,S-Impfstoffs erhielten, die Wirksamkeit gegen Malaria über 36 Jahre Nachbeobachtungszeit bei 4% lag. Das RTS,S enthält R, das sich auf eine zentrale Repeat-Region bezieht, ein einzelnes hochkonserviertes Tandem-Repeat-Tetrapeptid NANP, T bezieht sich auf die T-Lymphozyten-Epitope Th2R und Th3R. Das kombinierte RT-Peptid ist genetisch mit dem N-Terminus des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), der „S“-Region (Oberfläche), fusioniert. Dieses RTS wird dann in Hefezellen co-exprimiert, um virusähnliche Partikel zu ergeben, die sowohl Sporozoitenprotein (R-Wiederholungsregion mit T) als auch S an ihrer Oberfläche aufweisen. Ein zweiter „S“-Anteil wird als nicht fusioniertes HBsAg ausgedrückt, das spontan mit der RTS-Komponente verschmilzt, daher der Name RTS,S.  

Ein weiterer Impfstoff, der gegen Malaria entwickelt wurde, ist der DNA-Ad-Impfstoff, der Menschen verwendet Adenovirus um das Sporozoitenprotein und ein Antigen (apikales Membranantigen 1) zu exprimieren⁴. Die Phase-2-Studien wurden mit 82 Teilnehmern einer nicht-randomisierten Open-Label-Studie der Phase 1-2 zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit dieses Impfstoffs bei gesunden Malaria-naiven Erwachsenen in den USA abgeschlossen. Die höchste sterile Immunität, die nach der Immunisierung mit diesem Adenovirus-basierten Untereinheitsimpfstoff gegen Malaria erreicht wurde, betrug 27 %.  

In einer anderen Studie wurde das humane Adenovirus in Schimpansen-Adenovirus umgewandelt und ein anderes Antigen, TRAP (thrombospondin-related adhäsives Protein) wurde mit Sporozoitenprotein und apikalem Membranantigen fusioniert, um den Schutz zu verbessern⁵. Die Impfreaktion bei diesem Impfstoff aus drei Antigen-Untereinheiten betrug 25 % im Vergleich zu –2 % bei dem Impfstoff aus zwei Untereinheiten im Vergleich.  

Die oben genannten Studien legen nahe, dass die Verwendung von Multi-Subunit-Impfstoffen auf DNA-Adenovirus-Basis einen besseren Schutz bieten kann (wie oben erwähnt) und dies auch in einer Studie der Fall ist, die mit dem jüngsten Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019-Impfstoff gegen COVID-19 gezeigt wurde, der verwendet gentechnisch verändertes Adenovirus als Vektor, um Spike-Protein als Antigen zu exprimieren. Diese Technologie kann genutzt werden, um mehrere Proteinziele zu exprimieren, um den Malariaparasiten anzugreifen, bevor er die Leberzellen infiziert. Der derzeit zugelassene WHO-Impfstoff verwendet eine andere Technologie. Die Zeit wird jedoch zeigen, wann wir einen wirksamen Malariaimpfstoff erhalten, der die Krankheitslast der afrikanischen und südasiatischen Länder lindern kann, damit die Welt diese tödliche Krankheit überwinden kann. 

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Bibliographie:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisierung des Menschen gegen sporozitinduzierte Falciparum-Malaria. Bin J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Ausgabe 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des PfSPZ-Impfstoffs gegen Malaria bei Säuglingen in Westkenia: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie. Nat Med 27, 1636 – 1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01-Impfstoff (Mosquirix™): eine Übersicht. Humanimpfstoffe und Immuntherapeutika. 16. Jahrgang 2020 – Ausgabe 3. Online veröffentlicht: 22. Oktober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al. 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Malaria Vaccine Encoding P. falciparum CSP und AMA1 induzieren Sterilschutz im Zusammenhang mit zellvermittelter Immunität. Plus eins. Veröffentlicht: 14. Februar 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al. 2021. Ein Drei-Antigen Plasmodium falciparum DNA prime – Die Adenovirus-Boost-Malaria-Impfung ist einer Zwei-Antigen-Therapie überlegen und schützt vor einer kontrollierten humanen Malaria-Infektion bei gesunden, Malaria-naiven Erwachsenen. Plus eins. Veröffentlicht: 8. September 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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