Cobenfy (KarXT): Ein eher atypisches Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie

Cobenfy (auch bekannt als KarXT), eine Kombination der Medikamente Xanomelin und Trospiumchlorid, wurde auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie untersucht und im September 2024 von der FDA als Antipsychotikum zugelassen.¹. Dies ist jedoch eine völlig neue Art der Schizophreniebehandlung, da alle bisherigen Medikamente Antagonisten des Dopaminrezeptors (typische Antipsychotika genannt), D2, und des Serotoninrezeptors (atypische Antipsychotika genannt), 5-HT2A, sind.²; während Xanomelin ein Acetylcholin-Muskarinrezeptor-Agonist für die Subtypen M1 und M4 ist³ und Trospiumchlorid ist ein Acetylcholin-Muskarin-Rezeptor-Antagonist für die Subtypen M1, M2 und M3⁴. Es handelt sich daher um eine neuartige Behandlungsmethode für Schizophrenie und sie verdeutlicht die Wahrscheinlichkeit, dass es einige ungenutzte pharmakologische Wirkstoffe gibt, die sich durch gezielte Ansteuerung der Acetylcholin-Muskarin-Rezeptoren zur Behandlung von Schizophrenie oder Psychosen im Allgemeinen eignen. 

Schizophrenie ist eine psychiatrische Störung, die durch psychotische Symptome wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Antriebslosigkeit gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass dies hauptsächlich über das dopaminerge System reguliert wird und möglicherweise auch das serotonerge System betrifft.⁵. Es ist jedoch bekannt, dass Acetylcholin-Muskarinrezeptoren stark mit Dopaminneuronen interagieren und deren Dopaminfreisetzung in neuronalen Synapsen und postsynaptischen Effekten beeinflussen.⁶. Aufgrund dieses Mechanismus wird angenommen, dass ein früheres Antipsychotikum, Clozapin, das Serotonin- und Dopaminrezeptoren antagonisiert, im Gegensatz zu anderen Antipsychotika aufgrund seines Antagonismus an M1-Acetylcholinrezeptoren ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist⁵. 

In drei klinischen randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde die Arzneimittelkombination als Monotherapie zur Behandlung von Schizophreniepatienten eingesetzt, die eine akute Verschlimmerung der Psychose erlitten hatten. Die Studien dauerten 5 Wochen.⁷. Die Arzneimittelkombination war in den klinischen Studien bei der Behandlung schizophrener Symptome, gemessen anhand der PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), einem Placebo deutlich überlegen, insbesondere bei negativen Symptomen wie mangelnder Motivation und Kommunikationsdefiziten, was darauf hindeutet, dass es sich um eine wirksame antipsychotische Behandlung handelt.⁷.  

Die klinisch nachgewiesenen Vorteile einer gezielten Behandlung des cholinergen Systems bei der Behandlung von Schizophrenie und Psychose weisen auf das Potenzial neuer Behandlungsmethoden für diese psychiatrischen Störungen hin, die im Vergleich zu herkömmlichen Antipsychotika möglicherweise ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. 

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Referenzen  

1. FDA-Pressemitteilung – FDA genehmigt Medikament mit neuem Wirkmechanismus zur Behandlung von Schizophrenie. Veröffentlicht am 26. September 2024. Verfügbar unter https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotische Medikamente. [Aktualisiert 2023 Feb 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Verfügbar unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Xanomeline. Science Direct. Verfügbar unter https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Rovner, ES Trospiumchlorid in der Behandlung einer überaktiven Blase. Drugs 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. McCutcheon, Robert A. et al. Schizophrenie, Dopamin und das Striatum: Von der Biologie zu den Symptomen. Trends in Neurosciences, Band 42, Ausgabe 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. und Cragg SJ, 2011. Dopaminsignalisierung im dorsalen versus ventralen Striatum: die dynamische Rolle cholinerger Interneurone. Front. Syst. Neurosci., 03. März 2011. Band 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Horan WP, et al 2024. Wirksamkeit von KarXT auf negative Symptome bei akuter Schizophrenie: Eine Post-hoc-Analyse gepoolter Daten aus 3 Studien. Schizophrenia Research. Band 274, Dezember 2024, Seiten 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001  

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