Studie zeigt vielversprechende Möglichkeiten zur Behandlung genetischer Erkrankungen bei einem Säugetier während der fetalen Entwicklung in den ersten drei Monaten einer Schwangerschaft
A genetisch Störung ist ein Zustand oder eine Krankheit, die durch abnormale Veränderungen oder Mutationen in der DNA einer Person im Gen verursacht wird. Unsere DNA liefert den erforderlichen Code zur Herstellung von Proteinen, die dann die meisten Funktionen in unserem Körper erfüllen. Selbst wenn ein Abschnitt unserer DNA in irgendeiner Weise verändert wird, kann das damit verbundene Protein seine normale Funktion nicht mehr erfüllen. Je nachdem, wo diese Veränderung stattfindet, kann sie entweder nur eine geringe oder keine Wirkung haben oder die Zellen so stark verändern, dass sie dann zu einer genetischen Störung oder Krankheit führen kann. Solche Veränderungen werden durch Fehler bei der DNA-Replikation (Duplikation) während des Wachstums oder durch Umweltfaktoren, Lebensstil, Rauchen und Strahlenbelastung verursacht. Solche Störungen werden an die Nachkommen weitergegeben und treten auf, wenn sich das Baby in der Gebärmutter der Mutter entwickelt und werden daher als „Geburtsfehler“ bezeichnet.
Geburtsfehler können geringfügig oder extrem schwerwiegend sein und das Aussehen, die Funktion eines Organs und einige Aspekte der körperlichen oder geistigen Entwicklung beeinträchtigen. Millionen von Kindern werden jährlich mit schwerwiegenden genetischen Erkrankungen geboren. Diese Defekte können während der Schwangerschaft festgestellt werden, da sie innerhalb der ersten drei Monate der Schwangerschaft sichtbar werden, wenn sich die Organe noch bilden. Eine Technik namens Amniozentese ist verfügbar, um genetische Anomalien beim Fötus zu erkennen, indem das aus der Gebärmutter entnommene Fruchtwasser untersucht wird. Eine Behandlung ist jedoch auch bei einer Amniozentese nicht möglich, da keine Korrekturmöglichkeiten vor der Geburt des Kindes vorhanden sind. Einige der Defekte sind harmlos und erfordern keine Intervention, andere können schwerwiegend sein und eine Langzeitbehandlung erfordern oder sogar tödlich für das Kind sein. Einige Defekte können kurz nach der Geburt des Babys korrigiert werden – zum Beispiel innerhalb einer Woche – aber meistens ist es zu spät für eine Behandlung.
Genesung bei einem ungeborenen Baby heilen
In einer Studie von Forschern der Carnegie Mellon University und der Yale University wurde zum ersten Mal die revolutionäre Gen-Editing-Technik verwendet, um eine "genetische Störung" bei Mäusen während der fetalen Entwicklung in der Gebärmutter zu heilen. Es ist allgemein bekannt, dass sich während der frühen Entwicklung des Embryos (während der ersten drei Monate einer Schwangerschaft) viele Stammzellen (ein undifferenzierter Zelltyp, der nach der Reifung zu jedem beliebigen Zelltyp werden kann) mit hoher Geschwindigkeit teilen. Dies ist der relevante Zeitpunkt, an dem eine korrigierte genetische Mutation die Auswirkungen der Mutation auf die Entwicklung vom Embryo zum Fötus reduzieren würde. Es besteht die Möglichkeit, dass eine schwere genetische Erkrankung sogar geheilt werden kann und das Baby ohne die unbeabsichtigten Geburtsfehler geboren wird.
In dieser Studie veröffentlicht in Nature Communications veröffentlicht Forscher haben eine auf Peptid-Nukleinsäuren basierende Gen-Editing-Technik verwendet. Diese Technik wurde bereits früher zur Behandlung von Beta-Thalassämie verwendet – einer genetischen Blutkrankheit, bei der das im Blut produzierte Hämoglobin (HB) erheblich reduziert wird, was dann die normale Sauerstoffversorgung verschiedener Körperteile beeinträchtigt, was zu schweren abnormalen Folgen führt. Bei dieser Technik wurden einzigartige synthetische Moleküle namens Peptidnukleinsäuren (PNAs) (bestehend aus einer Kombination von synthetischem Proteinrückgrat mit DNA und RNA) hergestellt. Ein Nanopartikel wurde dann verwendet, um diese PNA-Moleküle zusammen mit „gesunder und normaler“ Spender-DNA an den Ort einer genetischen Mutation zu transportieren. Der Komplex aus PNA und DNA identifiziert die bezeichnete Mutation an einer Stelle, das PNA-Molekül bindet dann und entpackt die Doppelhelix der mutierten oder fehlerhaften DNA. Schließlich bindet die Spender-DNA an die mutierte DNA und automatisiert einen Mechanismus zur Korrektur des DNA-Fehlers. Die Hauptbedeutung dieser Studie besteht darin, dass sie an einem Fötus durchgeführt wurde, daher mussten die Forscher eine Methode anwenden, die der Amniozentese analog ist, bei der sie den PNA-Komplex in die Fruchtblase (Fruchtwasser) von trächtigen Mäusen einführten, deren Föten die Gen Mutation, die Beta-Thalassämie verursacht. Nach einer Injektion von PNA wurden 6 Prozent der Mutationen korrigiert. Diese Mäuse zeigten eine Verbesserung der Krankheitssymptome, dh die Hämoglobinwerte waren im normalen Bereich, was als "geheilt" der Mäuse interpretiert werden konnte. Sie zeigten auch eine erhöhte Überlebensrate. Diese Injektion war in einem sehr begrenzten Bereich, aber die Forscher hoffen, dass noch höhere Erfolgsraten erzielt werden können, wenn die Injektionen mehrmals durchgeführt werden.
Die Studie ist relevant, da keine Off-Targets festgestellt wurden und nur die gewünschte DNA korrigiert wurde. Gen-Editing-Techniken wie CRISPR/Cas9 sind zwar für Forschungszwecke einfacher zu verwenden, es ist jedoch immer noch umstritten, da sie die DNA schneidet und Off-Site-Fehler ausführt, da sie auch eine normale DNA außerhalb des Targets schädigen. Aufgrund dieser Einschränkung sind sie nicht ideal für die Gestaltung von Therapien geeignet. Unter Berücksichtigung dieses Faktors bindet die in der aktuellen Studie gezeigte Methode nur an die Ziel-DNA und repariert sie und zeigt keine Offsite-Fehler. Diese gezielte Qualität macht es ideal für Therapeutika. Eine solche Methode könnte in ihrem gegenwärtigen Design möglicherweise auch verwendet werden, um in Zukunft andere Krankheiten zu „heilen“.
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{Sie können das ursprüngliche Forschungspapier lesen, indem Sie auf den unten angegebenen DOI-Link in der Liste der zitierten Quellen klicken}
Quelle (n)
RicciardiAS et al. 2018. In-utero-Nanopartikel-Abgabe für die ortsspezifische Genom-Editierung. Nature Communications veröffentlicht . https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
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