Experimente an Mäusen zeigen, dass die Injektion von aminoverbrückten Nukleinsäure-modifizierten Antisense-Oligonukleotiden (amNA-ASO) in das Gehirn ein wirksamer und effizienter Ansatz ist, um das SNCA-Protein zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zu bekämpfen
Mehr als 10 Millionen Menschen weltweit leiden an Parkinson-Krankheit – eine neurodegenerative Erkrankung, bei der Patienten einen Verlust von dopaminergen Neuronen im Einnahme von Medikamenten. Die Symptome dieser Krankheit sind Zittern, Muskelsteifheit, verlangsamte Bewegung und Verlust der Körperhaltung. Die genaue Ursache von Parkinson ist nicht klar und es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch umweltbedingte Auslöser wichtige Auswirkungen haben. Es gibt keine Behandlung, um den Beginn und das Fortschreiten davon zu kontrollieren Gedächtnisverlust und Demenz (z.B. Alzheimer) erhöhen. Die verfügbaren Behandlungen für Parkinson Gedächtnisverlust und Demenz (z.B. Alzheimer) erhöhen hilft nur bei der Behandlung der Symptome.
Ein wesentliches charakteristisches Merkmal der Parkinson-Krankheit ist das Vorhandensein von Lewy-Körpern – Substanzklumpen im Inneren Einnahme von Medikamenten Zellen. Bei Parkinson-Patienten sammeln sich in diesen Lewy-Körpern erhöhte Mengen eines natürlichen und häufig vorkommenden Proteins namens Alpha-Synuclein (SNCA) in Klumpenform an, die nicht abgebaut werden kann. Es ist allgemein bekannt, dass erhöhte SNCA-Spiegel das Risiko für die Parkinson-Krankheit erhöhen, da sie Funktionsstörungen und Toxizität verursachen. SNCA ist ein vielversprechendes Therapeutikum für Parkinson.
In einer am 21. Mai veröffentlichten Studie in Wissenschaftliche Berichte, zielten Wissenschaftler darauf ab, Alpha-Synuclein für eine neue mögliche Behandlung von Parkinson durch den Einsatz von Gentherapie zu nutzen in vivo Experimente. Die Verhinderung der Expression dieses entscheidenden Proteins könnte den Ausbruch verzögern oder wahrscheinlich den Verlauf der Krankheit verändern. Das Antisense-Oligonukleotid (ASO) ist eine potentielle Gentherapie, um auf das SNCA-Gen abzuzielen. In der aktuellen Arbeit haben sich die Forscher zum Ziel gesetzt, die Wirksamkeit von ASOs für in vivo Experimente. Nach dem Entwerfen kurzer DNA-Fragmente, die Spiegelbilder von Abschnitten des Alpha-Synuclein-Genprodukts sind, stabilisierten die Forscher die genetischen Fragmente, indem sie Amino-Brücken hinzufügten, indem sie Amino-Radikale einsetzten, um Moleküle zu verbinden. Die Fragmente, die jetzt Amino-verbrückte Nukleinsäure-modifizierte Antisense-Oligonukleotide genannt werden (amNA-ASO) haben mehr Stabilität, eine geringere Toxizität und eine stärkere Wirksamkeit, um auf SNCA abzuzielen. Sie wählten eine 15-Nukleotid-Sequenz (nach dem Screening von etwa 50 Varianten), die erfolgreich die α-Synuclein-mRNA-Spiegel um 81% senkt. Die amNA-ASO konnte an ihre passende mRNA-Sequenz binden und verhindern, dass die genetische Information in das Protein Alpha-Synuclein übersetzt wird.
Sie testeten dieses 15-Nukleotid-amNA-ASO in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit, wo es erfolgreich in das Gehirn übertragen wurde Einnahme von Medikamenten direkt über eine intrazerebroventrikuläre Injektion, ohne dass die Unterstützung chemischer Träger erforderlich ist. Es verringerte auch die Produktion von α-Alpha-Synuclein bei Mäusen, wodurch die Schwere der Krankheitssymptome nach etwa 27 Tagen der Verabreichung verringert wurde. Ein einzelner Injektion konnte die Aufgabe lösen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei menschlichen kultivierten Zellen im Labor beobachtet.
Die aktuelle Studie zeigt, dass die Gentherapie mit Alpha-Synuclein, die auf amNA-ASOs abzielt, eine vielversprechende therapeutische Strategie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und einiger anderer Demenzformen ist. Dies ist die erste Studie, die die intracerebroventrikuläre Verabreichung von ASO (unter Verwendung von amNA-ASO) ohne die Notwendigkeit eines Trägers oder einer Konjugation zeigt, um die SNCA-Spiegel erfolgreich auszuschalten und die motorischen Funktionen im Tiermodell der Parkinson-Krankheit zu verbessern.
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Quelle (n)
Uehara T. et al. 2019. Amido-verbrückte Nukleinsäure (AmNA)-modifizierte Antisense-Oligonukleotide, die auf α-Synuclein als neuartige Therapie für die Parkinson-Krankheit abzielen. Wissenschaftliche Berichte. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
