Auswirkungen von Androgenen auf das Gehirn

Androgene wie Testosteron werden im Allgemeinen vereinfacht als Auslöser von Aggression, Impulsivität und antisozialem Verhalten angesehen. Androgene beeinflussen das Verhalten jedoch auf komplexe Weise, was die Förderung sowohl pro- als auch antisozialer Verhaltensweisen mit einem Verhaltenstrend zur Erhöhung des sozialen Status einschließt¹. In einer Studie, in der die akute Wirkung von Testosteron auf das Verhalten getestet wurde, war die Testosteron-Gruppe eher bereit, wahrgenommene gute Angebote in einem Test großzügig zu belohnen, während sie auch wahrgenommene schlechte Angebote härter bestraften¹. Darüber hinaus ist unbekannt, dass es Hinweise darauf gibt, dass reduzierte Serum-Androgene, wie sie im Alter beobachtet werden, ein Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen sind, und dass die Wirkung der ε4-Variante des ApoE-Gens bei Mäusen (die das Gedächtnis und das räumliche Lernen verringert) wird durch Gabe von Androgenen verhindert².

Androgene sind Steroidhormone, die den nukleären Androgenrezeptor agonisieren und die Transkription von Genen bewirken, die die Entwicklung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale bewirken³. Androgene werden endogen durch Steroidogenese gebildet, bei der es sich um einen mehrstufigen Prozess handelt, bei dem Cholesterin in verschiedene Steroidhormone umgewandelt wird⁴. Die bemerkenswerten endogenen Steroidhormone mit signifikantem Agonismus des Androgenrezeptors sind Testosteron und sein Metabolit Dihydrotestosteron³. Andere endogene Androgene gelten als schwache Agonisten und sind oft Vorläufer der Steroidogenese von Testosteron. Testosteron ist ein Substrat für das Aromatase-Enzym, im Gegensatz zu Dihydrotestosteron, das als „reines“ Androgen gilt und durch das es zum potenten Östrogen Östradiol metabolisiert wird⁵Daher wird in diesem Artikel versucht, die androgenen Wirkungen auf Säugetiere zu differenzieren Einnahme von Medikamenten aus der indirekten östrogenen Signalübertragung aus dem Testosteronstoffwechsel.

Estradiol hat bekanntermaßen neuroprotektive Wirkungen und wird als Therapie dafür untersucht Krankheiten wie Altersdemenz und Alzheimer -Krankheit, aber es wurde auch festgestellt, dass die androgene Signalgebung von Androgenen in physiologischen Konzentrationen (ohne Metabolisierung zu Östrogenen) auch neuroprotektiv ist⁶. Die induzierte apoptotische Wirkung in kultivierten menschlichen Neuronen wird reduziert, wenn sie mit Testosteron und einem Aromatasehemmer kokultiviert werden, und auch wenn sie mit dem nicht aromatisierbaren Androgen Miboleron kokultiviert werden⁶, was darauf hindeutet, dass der Metabolismus von Testosteron zu Östradiol für seine neuroprotektiven Wirkungen nicht notwendig ist. Wenn Testosteron zusammen mit einem Antiandrogen (Flutamid) kultiviert wird, hat es außerdem keine schützenden Wirkungen mehr auf menschliche Neuronen⁶ androgene Signalübertragung könnte neuroprotektiv sein.

Die Verabreichung hochdosierter (5 mg/kg, entspricht 400 mg bei einem 80 kg schweren erwachsenen Mann) Androgenen (einschließlich Testosteronpropionat und eines nicht näher bezeichneten Esters von Dihydrotestosteron) bei Ratten senkt das Dopamin im Hypothalamus und in der Amygdala, ohne Noradrenalin und Serotonin zu beeinflussen und ohne dass eine Wirkung festgestellt wird auf andere Hirnregionen⁷. Darüber hinaus beeinflussen Androgene das Verhalten, indem sie das mesokortikolimbische System beeinflussen⁸. Das mesokortikolimbische System ist am Belohnungslernen (und damit an der Sucht) beteiligt, beeinflusst also das Verhalten⁹.

Die Verabreichung von Testosteron in den Nucleus accumbens von Ratten verursacht eine Konditionierung des Ortes aufgrund der Assoziation des Ortes mit einer Belohnung (vergleichbar ist dies auch eine Wirkung von Dopamin freisetzenden Medikamenten).⁸. Diese Reaktion auf Androgene wird eliminiert, wenn ein Dopamin D₁ und D₂ Rezeptorantagonist wird gleichzeitig verabreicht⁸, was auf den Einfluss von Testosteron auf die Dopamin-Signalgebung hindeutet. Junge männliche Küken verabreichten Testosteron, pickten Körner bekannter Farbe und hatten mehr Beharrlichkeit auf der Suche nach der Partnerin im Gegensatz zu mit Placebo behandelten Küken, die mehr Flexibilität im Verhalten zeigten⁸. Testosteron scheint die Fähigkeit zu hemmen, die Reaktionsstrategie zu ändern, wenn es nicht wirksam ist, unterstützt durch die Persistenz-verringernde Wirkung einer Antiandrogen-Behandlung bei den Küken⁸.

Gonadektomierte Ratten hatten weniger Ausdauer bei operanten Konditionierungsaufgaben und zeigten ein Defizit im Arbeitsgedächtnis im Vergleich zu mit Testosteron behandelten gonadektomierten Ratten⁸. Darüber hinaus führt eine signifikante Reduzierung des Androgenrezeptor-Agonismus, wie z⁸. Die Dichte der dendritischen Wirbelsäule ist im limbischen System von Ratten, die mit hohen Testosterondosen behandelt wurden, erhöht. Im medialen präfrontalen Kortex erhöht Dihydrotestosteron die Bildung von dendritischen Dornen⁸, was auf die Bedeutung von Androgenen in der hindeutet Einnahme von Medikamenten.

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References:

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2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgene in Gesundheit und Krankheit: ein Überblick. Hormone und Verhalten, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsmann-DJ. Androgenphysiologie, Pharmakologie, Gebrauch und Missbrauch. [Aktualisiert am 2020. Oktober 5. 2000]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Herausgeber. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; XNUMX-. Verfügbar ab: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Enzyklopädie der Neurowissenschaften, 2009. Steroidogenese. Online erhältlich unter https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthese von Bestseller-Medikamenten, 2016. Aromatase. Online erhältlich unter https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteron-vermittelte Neuroprotektion durch den Androgenrezeptor in menschlichen primären Neuronen. J Neurochem. Juni 2001;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Wirkung von androgenen Steroiden auf Neurotransmitter des Gehirns bei Ratten. Neuroendokrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgenregulation des mesokortikolimbischen Systems und der exekutiven Funktion. Vorderseite. Endocrinol., 05. Juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Europäische Kommission 2019. CORDIS EU-Forschungsergebnisse – Mesokortikolimbisches System: funktionelle Anatomie, durch Medikamente hervorgerufene synaptische Plastizität und Verhaltenskorrelate der synaptischen Hemmung. Online erhältlich unter https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

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