Das Human Genome Project ergab, dass ~ 1-2% unseres Genoms funktionelle Proteine herstellen, während die Rolle der verbleibenden 98-99% rätselhaft bleibt. Forscher haben versucht, die Mysterien um sie herum aufzudecken, und dieser Artikel beleuchtet unser Verständnis ihrer Rolle und ihrer Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und Krankheiten.
Seit dem Abschluss des Human Genome Project (HGP) im April 20031, dachte man, dass das Genom durch die Kenntnis der gesamten Sequenz des menschlichen Genoms, das aus 3 Milliarden Basenpaaren oder "Buchstabenpaaren" besteht, ein offenes Buch sein wird, mit dem Forscher genau bestimmen können, wie ein komplexer Organismus als Mensch Es handelt sich um Werke, die letztendlich dazu führen werden, unsere Veranlagung für verschiedene Arten von Krankheiten zu finden, unser Verständnis dafür zu verbessern, warum Krankheiten auftreten und auch Heilung für sie zu finden. Die Situation wurde jedoch sehr verwirrend, als die Wissenschaftler nur einen Teil davon (nur ~1-2%) entschlüsseln konnten, der funktionelle Proteine macht, die unsere phänotypische Existenz bestimmen. Die Rolle von 1-2% der DNA bei der Herstellung funktioneller Proteine folgt dem zentralen Dogma der Molekularbiologie, das besagt, dass DNA zuerst kopiert wird, um RNA, insbesondere mRNA, durch einen Prozess namens Transkription herzustellen, gefolgt von der Produktion von Protein durch mRNA durch Translation. In der Sprache des Molekularbiologen kodieren diese 1-2% des menschlichen Genoms für funktionelle Proteine. Die restlichen 98-99% werden als „Junk-DNA“ oder „Dunkle Materie“ bezeichnet, die keines der oben genannten funktionellen Proteine produziert und bei jeder Geburt eines Menschen als „Gepäck“ mitgeführt wird. Um die Rolle der verbleibenden 98-99% des Genoms zu verstehen, wird das Projekt ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) durchgeführt2 wurde im September 2003 vom National Human Genome Research Institute (NHGRI) ins Leben gerufen.
Die Ergebnisse des ENCODE-Projekts haben gezeigt, dass der Großteil der Dunklen Materie aus nichtkodierenden DNA-Sequenzen besteht, die als wesentliche regulatorische Elemente fungieren, indem sie Gene in verschiedenen Zelltypen und zu verschiedenen Zeitpunkten ein- und ausschalten. Die räumliche und zeitliche Wirkung dieser regulatorischen Sequenzen ist noch nicht vollständig geklärt, da einige dieser (regulatorischen Elemente) sehr weit von dem Gen, auf das sie wirken, entfernt liegen, während sie in anderen Fällen nahe beieinander liegen können.
Die Zusammensetzung einiger Regionen des menschlichen Genoms war bereits vor dem Start des Humangenomprojekts bekannt, da ~8% des menschlichen Genoms aus viralen Genomen stammen, die als humane endogene Retroviren (HERVs) in unsere DNA eingebettet sind.3. Diese HERVs wurden mit der Bereitstellung einer angeborenen Immunität für den Menschen in Verbindung gebracht, indem sie als regulatorische Elemente für Gene fungieren, die die Immunfunktion kontrollieren. Die funktionelle Bedeutung dieser 8 % wurde durch die Ergebnisse des ENCODE-Projekts bestätigt, die darauf hindeuteten, dass die Mehrheit der „dunklen Materie“ als regulatorische Elemente fungiert.
Neben den Ergebnissen des ENCODE-Projekts liegen zahlreiche Forschungsdaten der letzten zwei Jahrzehnte vor, die eine plausible regulatorische und entwicklungspolitische Rolle für die „dunkle Materie“ nahelegen. Mithilfe von Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) wurde festgestellt, dass die Mehrheit der nicht-kodierenden Regionen der DNA mit häufigen Krankheiten und Merkmalen assoziiert sind4 und Variationen in diesen Regionen regulieren den Beginn und die Schwere einer Vielzahl komplexer Krankheiten wie Krebs, Herzerkrankungen, Gehirnerkrankungen, Fettleibigkeit und viele andere5,6. Die GWAS-Studien haben auch gezeigt, dass die Mehrheit dieser nicht-kodierenden DNA-Sequenzen im Genom in nicht-kodierende RNAs transkribiert (in RNA von DNA umgewandelt, aber nicht übersetzt) wird und eine Störung ihrer Regulation zu unterschiedlichen krankheitsverursachenden Effekten führt7. Dies deutet auf die Fähigkeit von nicht-kodierenden RNAs hin, eine regulatorische Rolle bei der Entwicklung der Krankheit zu spielen8.
Außerdem verbleibt ein Teil der Dunklen Materie als nicht-kodierende DNA und fungiert auf regulatorische Weise als Enhancer. Wie das Wort schon sagt, wirken diese Enhancer, indem sie die Expression bestimmter Proteine in der Zelle verstärken (erhöhen). Dies wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie gezeigt, in der die Enhancer-Effekte einer nicht kodierenden Region der DNA Patienten anfällig für komplexe Autoimmun- und allergische Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen machen9,10, was zur Identifizierung eines neuen potentiellen therapeutischen Ziels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen führte. Die Enhancer in der „dunklen Substanz“ wurden auch mit der Gehirnentwicklung in Verbindung gebracht, wobei die Studien an Mäusen gezeigt haben, dass die Deletion dieser Regionen zu Anomalien in der Gehirnentwicklung führt11,12. Diese Studien könnten uns helfen, die komplexen neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson besser zu verstehen. Es wurde auch gezeigt, dass „Dunkle Materie“ eine Rolle bei der Entstehung von Blutkrebs spielt13 wie chronische myeloische Leukämie (CML) und chronische lymphatische Leukämie (CLL).
Somit stellt „dunkle Materie“ einen wichtigen Teil des menschlichen Genoms dar, als bisher angenommen wurde, und hat direkten Einfluss auf die menschliche Gesundheit, indem sie, wie oben beschrieben, eine regulierende Rolle bei der Entwicklung und dem Ausbruch menschlicher Krankheiten spielt.
Bedeutet das, dass die gesamte „dunkle Materie“ entweder in nicht-kodierende RNAs transkribiert wird oder als nicht-kodierende DNA eine Enhancer-Rolle spielt, indem sie als regulatorische Elemente fungieren, die mit der Veranlagung, dem Beginn und den Variationen der verschiedenen Krankheiten des Menschen verbunden sind? Die bisher durchgeführten Studien zeigen ein starkes Übergewicht für die gleichen und weitere Forschungen werden uns in den kommenden Jahren helfen, die Funktion der gesamten "dunklen Materie" genau abzugrenzen, was zur Identifizierung neuer Angriffsziele in der Hoffnung auf Heilung des schwächende Krankheiten, die die menschliche Rasse befallen.
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References:
1. „Abschluss des Humangenomprojekts: Häufig gestellte Fragen“. Nationales Humangenomforschungsinstitut (NHGRI). Online erhältlich unter https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Zugriff am 17. Mai 2020.
2. Smith D., 2017. Die mysteriösen 98%: Wissenschaftler versuchen, Licht in das „dunkle Genom“ zu werfen. Online erhältlich unter https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Zugriff am 17. Mai 2020.
3. Soni R., 2020. Menschen und Viren: Eine kurze Geschichte ihrer komplexen Beziehung und ihrer Auswirkungen auf COVID-19. Scientific European Veröffentlicht am 08. Mai 2020. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Zugriff am 18. Mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematische Lokalisierung häufiger krankheitsassoziierter Variationen in der regulatorischen DNA. Wissenschaft. 2012. September 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Ein Katalog veröffentlichter genomweiter Assoziationsstudien. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al. 2009. Potenzielle ätiologische und funktionelle Implikationen genomweiter Assoziationsorte für menschliche Krankheiten und Merkmale. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y und Kapranov P. Dark matter RNA beleuchtet das Rätsel genomweiter Assoziationsstudien. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Aufdeckung der Rolle der genomischen „Dunklen Materie“ bei menschlichen Krankheiten. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Das Babraham Institute 2020. Aufdecken, wie sich „dunkle Materie“-Regionen des Genoms auf entzündliche Erkrankungen auswirken. Veröffentlicht am 13. Mai 2020. Online verfügbar unter https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Zugriff am 14. Mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Ein distaler Enhancer-Risiko-Locus 11q13.5 fördert die Unterdrückung der Kolitis durch Treg-Zellen. Natur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Für eine normale Entwicklung sind ultrakonservierte Enhancer erforderlich. Zelle 172, Ausgabe 3, P491-499.E15, 25. Januar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. „Dunkle Materie“-DNA beeinflusst die Gehirnentwicklung DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Dunkle Materie ist wichtig: Unterscheiden von subtilen Blutkrebsarten mit dem dunkelsten DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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