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LZTFL1: Hochrisiko-Covid-19-Gen, das bei Südasiaten üblich ist, identifiziert

WISSENSCHAFTENBIOLOGIELZTFL1: Hochrisiko-Covid-19-Gen, das bei Südasiaten üblich ist, identifiziert

Die LZTFL1-Expression verursacht hohe TMPRSS2-Spiegel, indem sie EMT (epitheliale mesenchymale Transition) hemmt, eine Entwicklungsreaktion, die an der Wundheilung und der Genesung von Krankheiten beteiligt ist. Ähnlich wie TMPRSS2 stellt LZTFL1 ein potenzielles Wirkstoffziel dar, das zur Entwicklung neuer Medikamente gegen COVID-19 genutzt werden kann. 

Die COVID-19-Krankheit hat bei Millionen von Menschen auf der ganzen Welt Verwüstungen angerichtet, die zu Millionen von Todesfällen weltweit geführt und die Wirtschaft der meisten Länder zum Erliegen gebracht haben. Untersuchungsstudien der letzten 2 Jahre haben zu bedeutenden Fortschritten im Verständnis der Krankheit geführt, die zur Identifizierung von Wirkstoffzielen zur Entwicklung eines Heilmittels für COVID-19 und zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe zur Verhinderung einer weiteren Ausbreitung der Krankheit geführt haben. Wir sind jedoch noch weit davon entfernt, die durch SARS-CoV-2 verursachte Krankheit vollständig zu verstehen, und weitere Studien sind unerlässlich und im Gange, um unser Wissen über COVID-19 besser zu verstehen. 

In einer gestern in Nature Genetics veröffentlichten Forschungsarbeit haben Forscher das LZTFL1-Gen (Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktor wie 1) identifiziert, das an der Entstehung einer schweren COVID-19-Krankheit bei Menschen südasiatischer Herkunft beteiligt sein könnte. Dies wurde durch die Durchführung von GWAS (genome Wide Association Studies) unter Verwendung von Computer- und Nasslaborexperimenten ermöglicht und identifizierte eine Region des menschlichen Chromosoms 3p21.31 mit der stärksten Assoziation und Anfälligkeit für eine Infektion mit COVID-191. Die genetische Variation der Gene im 3p21.31-Locus birgt ein zweifach erhöhtes Risiko für Atemversagen durch COVID-192. Darüber hinaus tragen mehr als 60 % der Personen mit südasiatischer Abstammung (SAS) genetische Variationen in den Genen in diesem Chromosomenort, verglichen mit 15 % der Gruppen europäischer Abstammung (EUR). Dies könnte einer der Gründe sein, um die anhaltend hohe Infektionsanfälligkeit und eine höhere Sterblichkeitsrate in dieser Bevölkerung in Ländern wie Großbritannien zu erklären3,4

LZTFL1 ist ein solches Gen, das mit dem 3p21.31-Locus assoziiert ist, und seine abnormal hohe Expression, die durch die Interaktion des rs1773054-Enhancers mit dem LZTFL1-Promotor verursacht wird, hat schwerwiegende Auswirkungen auf die COVID-19-Erkrankung, die Individuen sehr anfällig macht und Krankheiten mit hoher Schwere verursacht. Erhöhte Expression von LZTF1 hemmt EMT (epitheliale mesenchymale Transition)5, ein Entwicklungsweg, der durch eine virale Reaktion aktiviert wird und eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunantwort und bei der Genesung von einer Infektion spielt. Verminderte Expression von LZTFL1 fördert EMT6 Verursachung der Epithelzellproliferation, um beschädigtes Gewebe zu reparieren, wodurch die Krankheit überwunden wird. Im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Virusinfektion führt EMT auch zu einer Deregulierung des ACE2-Rezeptors und von TMPRSS2 (Typ-2-Serinmembran-Protease), die den Viruseintritt in die Lungenepithelzellen hemmt. Umgekehrt führt die Hemmung der EMT durch erhöhte LZTFL1-Spiegel zu erhöhten ACE2- und TMPRSS2-Spiegeln, wodurch der Viruseintritt gefördert und eine schwere COVID-19-Erkrankung verursacht wird. Weitere Studien sind erforderlich, um mehr Einblicke in die Rolle und Interaktion des EMT-Signalwegs mit LZTFL1 im Zusammenhang mit der Entstehung von Lungenerkrankungen zu gewinnen. 

Wir haben kürzlich die Bedeutung von TMPRSS2 als potenzielles Wirkstoffziel und die Entwicklung von MM3122, einem neuartigen Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von COVID-19 ., diskutiert7. Eine höhere LZTFL1-Expression verursacht auch hohe TMPRSS2-Spiegel, indem sie EMT . hemmt8. Ähnlich wie TMPRSS2 stellt auch LZTFL1 ein potenzielles Wirkstoffziel dar, das zur Entwicklung neuer Medikamente gegen COVID-19 genutzt werden kann.  

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References: 

  1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifizierung von LZTFL1 als Kandidaten-Effektorgen an einem COVID-19-Risikoort. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 
  1. Ellinghaus, D. et al. Genomweite Assoziationsstudie zu schwerem COVID-19 mit Atemversagen. N. Engl.. J. Med.. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 
  1. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Ethnische Unterschiede in der COVID-19-Sterblichkeit während der ersten beiden Wellen der Coronavirus-Pandemie: eine landesweite Kohortenstudie mit 29 Millionen Erwachsenen in England. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 
  1. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Korrektur zu: COVID-19 in der Intensivpflege: Epidemiologie der ersten Epidemiewelle in England, Wales und Nordirland. Intensivmedizin Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  
  1. Kalluri, R. & Weinberg, RA Die Grundlagen des epithelial-mesenchymalen Übergangs. J. Clin. Investieren. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  
  1. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 unterdrückt die Lungentumorgenese, indem es die Differenzierung von Lungenepithelzellen aufrechterhält. Onkogen 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 
  1. Soni R. 2012. MM3122: Ein führender Kandidat für ein neuartiges antivirales Medikament gegen COVID-19. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 1. November 2021. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 
  1. Wei, Q. et al. Tumorsuppressive Funktionen von Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktor-like 1. Krebs Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) hat einen Ph.D. in Biotechnologie von der University of Cambridge, UK, und verfügt über 25 Jahre Erfahrung in der weltweiten Arbeit in verschiedenen Instituten und multinationalen Unternehmen wie The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux und als leitender Forscher im US Naval Research Lab in der Wirkstoffforschung, Molekulardiagnostik, Proteinexpression, biologischen Herstellung und Geschäftsentwicklung.

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