MM3122: Ein führender Kandidat für ein neuartiges antivirales Medikament gegen COVID-19

TMPRSS2 ist ein wichtiges Wirkstoffziel, um antivirale Medikamente gegen COVID-19 zu entwickeln. MM3122 ist ein führender Kandidat, der in vitro und in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat.  

Hunt ist auf der Suche nach einem Roman antiviral Medikamente gegen COVID-19, eine Krankheit, die in den letzten 2 Jahren Chaos angerichtet und die Wirtschaft mehrerer Länder der Welt zum Erliegen gebracht hat. Der ACE2-Rezeptor und Typ-2-Transmembran-Serinproteasen (TMPRSS2) stellen beide hervorragende Ziele für die Arzneimittelforschung dar, da sie beide den Viruseintritt in Lungenepithelzellen erleichtern¹. Die rezeptorbindende Domäne (RBD) des SARS-CoV-2 Viren heftet sich an den ACE2-Rezeptor und das TMPRSS2-Protein hilft, das Spike (S)-Protein des Virus zu spalten, wodurch der Viruseintritt eingeleitet wird und auch hilft, dem Immunsystem zu entkommen². Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf die Rolle und Expression von TMPRSS2 in der menschlichen Bevölkerung und warum es ein attraktives therapeutisches Ziel für die Entwicklung von Inhibitoren und die Entwicklung von MM3122 . darstellt³, ein neuartiges Medikament, das als TMPRSS2-Inhibitor wirkt. 

TMPRSS2 gehört zur Familie der Serinproteasen und ist für mehrere pathologische und physiologische Prozesse verantwortlich, die im menschlichen Körper stattfinden. TMPRSS2 spaltet und aktiviert das SARS-CoV-2-Spike-Protein während der Membranfusion und verstärkt dadurch den Viruseintritt in die Wirtszellen. Studien haben die genetischen Unterschiede, Geschlechtsunterschiede und Expressionsmuster von TMPRSS2 mit der Anfälligkeit und dem Schweregrad von in Verbindung gebracht COVID-19 Erkrankung. Es hat sich gezeigt, dass die TMPRSS2-Aktivität in der italienischen Bevölkerung höher war als in der ostasiatischen und europäischen Bevölkerung, was zu einer höheren Mortalität und Schwere der COVID-19-Erkrankung in Italien führte⁴. Darüber hinaus nimmt die Expression von TMPRSS2 mit dem Alter zu, was ältere Menschen anfälliger für COVID-19 macht⁵. Eine andere Studie zeigte, dass höhere Testosteronspiegel mit einer erhöhten TMPRSS2-Expression verbunden sind¹, wodurch die männliche Bevölkerung anfälliger für COVID-19 ist als die Frauen der älteren Altersgruppe. Die höhere Expression von TMPRSS2 wurde mit der Entstehung von Prostatakrebs bei Männern in Verbindung gebracht⁶. 

Die Entwicklung von MM3122 basierte auf einem rationalen strukturbasierten Wirkstoffdesign. Dies gehört zu der Klasse von Verbindungen, die als Ketobenzothiazole bekannt sind, die strukturell unterschiedlich sind und eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber den bestehenden bekannten Inhibitoren wie Camostat und Nafamostat zeigen. MM3122 hatte einen IC₅₀ (halbmaximale Hemmkonzentration) von 340 pM (picomolar) gegen rekombinant exprimiertes TMPRSS2-Protein und eine EC₅₀ von 74 nM bei der Hemmung zytopathischer Effekte, die durch das SARS-CoV-2-Virus in Calu-3-Zellen induziert werden³. Basierend auf Studien an Mäusen weist MM3122 eine ausgezeichnete metabolische Stabilität und Sicherheit auf und hat eine Halbwertszeit von 8.6 h im Plasma und 7.5 h im Lungengewebe. Diese Eigenschaften, zusammen mit seiner Wirksamkeit in vitro, machen MM3122 zu einem geeigneten Kandidaten für weitere in vivo Evaluierung, was zu einem vielversprechenden Medikament zur Behandlung von COVID-19 führte. 

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References:   

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2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Zelleintrittsmechanismen von SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences Mai 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Eine neue Klasse von TMPRSS2-Inhibitoren blockiert wirksam den Viruseintritt von SARS-CoV-2 und MERS-CoV und schützt menschliche epitheliale Lungenzellen. PNAS 26. Oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rolle genetischer Varianten und Genexpression bei der Anfälligkeit und Schwere von COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J., Sun J., Zhao J et al. 2021. Alters- und Geschlechtsunterschiede in der ACE2- und TMPRSS2-Expression in oralen Epithelzellen. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Eine Übersicht über Expression, pathologische Rollen und Hemmung von TMPRSS2, der Serinprotease, die für die Aktivierung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins verantwortlich ist“, Scientifica, Bd . 2021, Beitrags-ID 2706789, 9 Seiten, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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