Studie an Mäusen und menschlichen Zellen beschreibt die Reaktivierung eines wichtigen tumorsuppressiven Gens mithilfe eines Pflanzenextrakts und bietet damit eine vielversprechende Strategie für Krebs Behandlungen
Krebs ist weltweit die zweithäufigste Todesursache. Bei Krebs werden multiple genetische und epigenetische Veränderungen entweder vererbt oder somatisch erworben. Diese an der Krebsentstehung beteiligten Veränderungen sind von zweierlei Art – (a) Aktivierung oder „Funktionsgewinn“ von zellulären Onkogenen und (b) Inaktivierung oder „Funktionsverlust“ von Tumorsuppressorgenen. Tumor Suppressorgene hemmen typischerweise die Zellproliferation und die Tumorentwicklung. Werden sie deaktiviert, gehen negative Regulatoren der Zellproliferation verloren und dies trägt zu einer abnormalen Proliferation von Tumorzellen bei. Reaktivierung von Tumorsuppressoren als potenzielle Strategie zur Behandlung von humanen Krebserkrankungen wurde zwar erforscht, aber nicht so detailliert untersucht wie Hemmstudien onkogener Proteine.
Ein wirksames tumorsuppressives Gen namens PTEN ist das am häufigsten mutierte, gelöschte, herunterregulierte oder stillgelegte Gen bei Krebserkrankungen beim Menschen. PTEN ist eine Phosphatase, die als Dimer an der Plasmamembran aktiv ist. Wenn PTEN-Mutationen vererbt werden, kann dies zu Syndromen wie der Anfälligkeit für führen Krebs und Entwicklungsstörungen. Tumorzellen weisen niedrige PTEN-Werte auf. Die Wiederherstellung normaler PTEN-Spiegel in Krebszellen kann es dem PTEN-Gen ermöglichen, seine tumorsuppressive Aktivität fortzusetzen. Es ist bekannt, dass die Bildung des PTEN-Dimers und seine Rekrutierung an der Membran für seine Funktion von entscheidender Bedeutung sind. Die genauen molekularen Mechanismen hierfür sind jedoch noch unbekannt.
Eine Studie in den veröffentlichten Wissenschaft am 17. Mai 2019 beschreibt einen neuen Signalweg unter Beteiligung von PTEN, der als Regulator für die Tumorwachstumskontrolle wirkt und für die Krebsentstehung wichtig ist. Die Forscher untersuchten ein Gen namens WWP1, von dem bekannt ist, dass es eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt und das ein Enzym Ubiquitin-E3-Ligase produziert. Dieses Enzym ist ein mit PTEN wechselwirkendes Protein, das die tumorsuppressive Aktivität von PTEN hemmt, indem es die Dimerisierung von PTEN, die Membranrekrutierung und dadurch seine Funktionen unterdrückt. WWP1 wird bei vielen Krebsarten, einschließlich Brust-, Prostata- und Leberkrebs, genetisch verstärkt. Nach der Untersuchung der dreidimensionalen Struktur dieses Enzyms haben die Forscher ein kleines Molekül namens Indol-3-Carbinol (I3C) in die engere Wahl gezogen, das die Aktivität dieses Enzyms hemmen könnte. I3C, eine natürliche Verbindung, ist ein Bestandteil von Brokkoli und anderen Kreuzblütlern Gemüse Dazu gehören Blumenkohl, Kohl, Grünkohl und Rosenkohl. Es ist bekannt, dass solches Gemüse eine gesunde Ergänzung der Ernährung ist und auch ihr Verzehr wurde früher mit einem verringerten Krebsrisiko in Verbindung gebracht.
Die Verbindung I3C wurde krebsgefährdeten Mäusen (Mausmodell der Prostata) verabreicht Krebs) und in menschliche Zelllinien und es wurde beobachtet, dass I3C die Aktivität von WWP1 hemmte, indem es es abbaute. Dies führte zu einer wiederhergestellten tumorsuppressiven Wirkung von PTEN. I3C ist somit ein natürlicher pharmakologischer Inhibitor von WWP1, der eine PTEN-Reaktivierung auslösen kann. WWP1 schien ein direktes MYC-Zielgen (Protoonkogen) für die MYC-gesteuerte Tumorentstehung oder Tumorbildung zu sein. Die Studie zeigte, dass eine Störung von WWP1 ausreicht, um die Tumorsuppressionsaktivität von PTEN wiederherzustellen.
Es ist möglicherweise nicht möglich, diese krebshemmenden Vorteile durch den bloßen Verzehr von Brokkoli und anderem Kreuzblütlergemüse zu erzielen, da ein sehr hoher täglicher Verzehr erforderlich wäre. Weitere Untersuchungen müssen sich auf die Untersuchung der Funktionen von WWP1 und die Entwicklung seiner Inhibitoren konzentrieren, da die aktuelle Studie zeigt, dass die Hemmung des WWP1-PTEN-Signalwegs vielversprechend ist, wenn eine tumorbedingte MYC-Überexpression oder eine abnormale PTEN-Funktion vorliegt. Die aktuelle Studie ebnet den Weg für ein Neues Krebs Behandlung mittels Tumorsuppressor-Reaktivierungsansatz.
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Quelle (n)
Lee Y. et al. 2019. Reaktivierung des PTEN-Tumorsuppressors zur Krebsbehandlung durch Hemmung eines MYC-WWP1-Hemmwegs. Wissenschaft, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
