Forscher haben einen Weg gefunden, effiziente Medikamente zu entwickeln, indem sie der Verbindung eine korrekte 3D-Orientierung geben, die für ihre biologische Aktivität wichtig ist
Der Fortschritt im Gesundheitswesen hängt vom Verständnis der Biologie von a Gedächtnisverlust und Demenz (z.B. Alzheimer) erhöhen, Entwicklung von Techniken und Medikamenten zur korrekten Diagnose und schließlich zur Behandlung der Krankheit. Nach vielen Jahrzehnten der Forschung haben Wissenschaftler komplexe Mechanismen verstanden, die an einer bestimmten Krankheit beteiligt sind, was zu vielen neuen Entdeckungen geführt hat. Es gibt jedoch noch einige Herausforderungen, vor denen wir stehen, wenn es darum geht, ein neues Medikament zu finden und zu entwickeln, das eine neue Behandlungsmethode bietet. Wir haben noch immer keine Medikamente oder Methoden, um viele Krankheiten zu bekämpfen. Der Weg von der ersten Entdeckung eines potenziellen Medikaments bis zur Entwicklung ist nicht nur komplex, zeitaufwändig und teuer, sondern manchmal auch nach Jahren des Studiums mit schlechten Ergebnissen und harter Arbeit umsonst.
Strukturbasiert Arzneimitteldesign ist heute ein potenzielles Erfolgsfeld für neue Medikamente. Dies war möglich aufgrund der massiven und wachsenden genomischen, proteomischen und strukturellen Informationen, die für den Menschen verfügbar sind. Diese Informationen haben es ermöglicht, neue Targets zu identifizieren und Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten und ihren Targets für die Wirkstoffforschung zu untersuchen. Röntgenkristallographie und Bioinformatik haben eine Fülle von Strukturinformationen über Medikament Ziele. Trotz dieses Fortschritts besteht eine bedeutende Herausforderung in der Wirkstoffforschung darin, die dreidimensionale (3D) Struktur von Molekülen – den potenziellen Wirkstoffen – mit höchster Präzision zu kontrollieren. Solche Beschränkungen sind eine starke Einschränkung für die Entdeckung neuer Medikamente.
In einer Studie, die in Wissenschaft, ein Team unter der Leitung von Forschern des Graduate Centers der City University of New York hat einen Weg gefunden, der es ermöglicht, die 3D-Struktur chemischer Moleküle während der Wirkstoffforschung schneller und zuverlässiger zu verändern. Das Team baute auf der Arbeit des Nobelpreisträgers Akira Suzuki auf, einem Chemiker, der Kreuzkupplungsreaktionen entwickelte, die zeigten, dass zwei Kohlenstoffatome mit Palladiumkatalysatoren gebunden werden können, und für diese besondere Arbeit den Nobelpreis erhielt. Seine ursprüngliche Entdeckung ermöglichte es den Forschern, neue Wirkstoffkandidaten schneller zu konstruieren und zu synthetisieren, beschränkte sich jedoch auf die Herstellung flacher 2D-Moleküle. Diese neuartigen Moleküle wurden erfolgreich für Anwendungen in der Medizin oder der Industrie verwendet, aber Suzukis Methode konnte nicht verwendet werden, um die 3D-Struktur eines Moleküls während des Design- und Entwicklungsprozesses eines neuen Medikaments zu manipulieren.
Die meisten biologischen Verbindungen, die im medizinischen Bereich verwendet werden, sind chirale Moleküle, was bedeutet, dass zwei Moleküle Spiegelbilder voneinander sind, obwohl sie dieselbe 2D-Struktur haben können – wie eine rechte und eine linke Hand. Solche Spiegelmoleküle haben unterschiedliche biologische Wirkungen und Reaktionen im Körper. Ein Spiegelbild könnte medizinisch von Vorteil sein, während das andere eine nachteilige Wirkung haben könnte. Ein Paradebeispiel dafür ist die Thalidomid-Tragödie in den 1950er und 1960er Jahren, als Schwangeren das Medikament Thalidomid als Beruhigungsmittel in Form seiner beiden Spiegelbilder verschrieben wurde, ein Spiegelbild war nützlich, das andere verursachte jedoch verheerende Geburtsfehler bei den geborenen Babys an jene Frauen, die das falsche Medikament konsumiert haben. Dieses Szenario verleiht der Kontrolle der Ausrichtung einzelner Atome Bedeutung, die die 3D-Struktur eines Moleküls bilden. Obwohl Suzukis Kreuzkupplungsreaktionen routinemäßig in der Wirkstoffforschung eingesetzt werden, muss die Lücke bei der Manipulation der 3D-Struktur von Molekülen noch geschlossen werden.
Ziel dieser Studie war es, eine Kontrolle zu erreichen, die bei der selektiven Bildung der Spiegelbilder eines Moleküls helfen würde. Forscher haben eine Methode entwickelt, um die Moleküle innerhalb ihrer 3D-Strukturen sorgfältig auszurichten. Sie entwickelten zunächst statistische Methoden, die den Ausgang eines chemischen Prozesses vorhersagen. Anschließend wurden diese Modelle angewendet, um geeignete Bedingungen zu entwickeln, unter denen die dreidimensionale Molekülstruktur kontrolliert werden konnte. Während der Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktion werden verschiedene Phosphinzusätze hinzugefügt, die die endgültige 3D-Geometrie des Kreuzkupplungsprodukts beeinflussen, und das Verständnis dieses Prozesses war von entscheidender Bedeutung. Das ultimative Ziel bestand darin, entweder die 3D-Ausrichtung des Ausgangsmoleküls beizubehalten oder es umzukehren, um sein Spiegelbild zu erzeugen. Die Methodik sollte „selektiv“ die Geometrie des Moleküls entweder beibehalten oder umkehren.
Diese Technik kann Forschern helfen, Bibliotheken mit strukturell unterschiedlichen neuen Verbindungen zu erstellen, während sie in der Lage sind, die 3D-Struktur oder Architektur dieser Verbindungen zu kontrollieren. Dies wird eine schnellere und effizientere Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente und Medikamente ermöglichen. Die strukturbasierte Wirkstoffforschung und -entwicklung bietet ungenutztes Potenzial, das zur Entdeckung neuer Wirkstoffe genutzt werden kann. Ist ein Medikament erst einmal entdeckt, ist es noch ein weiter Weg vom Labor über Tierversuche und schließlich klinische Studien am Menschen, bis das Medikament auf dem Markt verfügbar ist. Die aktuelle Studie bietet eine solide Grundlage und einen geeigneten Ausgangspunkt für den Wirkstoffforschungsprozess.
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Quelle (n)
Zhao S. et al. 2018. Enantiodivergente Pd-katalysierte CC-Bindungsbildung, ermöglicht durch Ligandenparametrisierung. Wissenschaft. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
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