microRNAs: Neues Verständnis des Wirkmechanismus bei Virusinfektionen und seine Bedeutung

MicroRNAs oder kurz miRNAs (nicht zu verwechseln mit mRNA oder Messenger-RNA) wurden 1993 entdeckt und in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv auf ihre Rolle bei der Regulierung der Genexpression untersucht. miRNAs werden in verschiedenen Körperzellen und -geweben unterschiedlich exprimiert. Jüngste Forschungen der Wissenschaftler der Queen's University in Belfast haben die mechanistische Rolle von miRNAs bei der Regulierung des Immunsystems entschlüsselt, wenn Körperzellen durch Viren herausgefordert werden. Diese Erkenntnisse werden zu einem besseren Verständnis der Krankheit und ihrer Nutzung als Ziele für neue therapeutische Entwicklungen führen.  

MicroRNAs bzw miRNAs haben in den letzten zwei Jahrzehnten aufgrund ihrer Rolle bei posttranskriptionellen Prozessen wie Differenzierung, metabolischer Homöostase, Proliferation und Apoptose an Popularität gewonnen ^(1-5). miRNAs sind kleine Einzelstränge RNA Sequenzen, die für keine Proteine ​​kodieren. Sie leiten sich von größeren Vorläufern ab, die doppelsträngig sind RNAs. Die Biogenese von miRNA beginnt im Zellkern und beinhaltet die Bildung von Primärzellen miRNA Transkripte von RNA Polymerase II, gefolgt vom Trimmen des Primärtranskripts, um die prä-miRNA-Haarnadel durch einen Enzymkomplex freizusetzen. Das Primäre miRNA wird dann in das Zytoplasma exportiert, wo DICER (ein Proteinkomplex, der die Prä-miRNA weiter spaltet) darauf einwirkt und so die reife einzelsträngige miRNA produziert. Die reife miRNA integriert sich als Teil des RNA-induzierten Stummschaltungskomplexes (RISC) und induziert die posttranskriptionelle Gen-Stummschaltung, indem sie RISC an die komplementären Regionen bindet, die sich in den 3'-untranslatierten Regionen (UTRs) in den Ziel-mRNAs befinden. 

Die Geschichte begann 1993 mit der Entdeckung von miRNAs in C. elegans von Lee und seinen Kollegen ⁽⁶⁾. Es wurde beobachtet, dass das LIN-14-Protein durch ein anderes transkribiertes Gen namens lin-4 herunterreguliert wurde und diese Herunterregulierung für die Larvenentwicklung in notwendig war C. elegans beim Übergang von Stufe L1 zu L2. Das transkribierte Lin-4 führte zu einer Herunterregulierung der LIN-14-Expression durch komplementäre Bindung an die 3'UTR-Region von Lin-4 mRNA, mit kleinen Änderungen an mRNA Ebenen von Lin-4. Ursprünglich wurde angenommen, dass dieses Phänomen exklusiv und spezifisch sei C. elegans, bis etwa 2000, als sie bei anderen Tierarten entdeckt wurden ⁽⁷⁾. Seitdem gab es eine Flut von Forschungsartikeln, die die Entdeckung und Existenz von miRNAs sowohl in Pflanzen als auch in Tieren beschreiben. Über 25000 miRNAs wurden bisher entdeckt und für viele ist die genaue Rolle, die sie in der Biologie des Organismus spielen, immer noch unklar. 

miRNAs üben ihre Wirkungen aus, indem sie die mRNAs posttranskriptionell reprimieren, indem sie an komplementäre Stellen in den 3'-UTRs der von ihnen kontrollierten mRNA binden. Eine starke Komplementarität markiert die mRNA für den Abbau, während eine schwache Komplementarität keine Veränderungen der mRNA-Spiegel verursacht, sondern eine Hemmung der Translation bewirkt. Obwohl die Hauptrolle der miRNA bei der transkriptionellen Repression spielt, wirken sie in seltenen Fällen auch als Aktivatoren ⁽⁸⁾. miRNAs spielen eine unverzichtbare Rolle in der Entwicklung des Organismus, indem sie die Gene und Genprodukte vom embryonalen Zustand bis zur Entwicklung von Organen und Organsystemen regulieren ^(9-11). Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase sind miRNAs auch an verschiedenen Krankheiten wie Krebs beteiligt (miRNAs wirken sowohl als Aktivatoren als auch als Repressoren von Genen), neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Verständnis und die Aufklärung ihrer Rolle bei verschiedenen Krankheiten kann zur Entdeckung neuer Biomarker und damit einhergehend zu neuen Therapieansätzen zur Krankheitsprävention führen. miRNAs spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Pathogenese von Infektionen, die durch Mikroorganismen wie Bakterien und Viren verursacht werden, indem sie die Gene des Immunsystems regulieren, um eine wirksame Reaktion auf die Krankheit auszulösen. Bei Virusinfektionen werden Typ-I-Interferone (IFN alpha und IFN beta) als antivirale Zytokine freigesetzt, die wiederum das Immunsystem modulieren, um eine kämpferische Reaktion auszulösen ⁽¹²). Die Produktion von Interferonen wird sowohl auf Transkriptions- als auch Translationsebene stark reguliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Bestimmung der antiviralen Reaktion des Wirts. Viren haben sich jedoch ausreichend entwickelt, um die Wirtszellen zu täuschen, diese Immunantwort zu unterdrücken, was dem Virus einen Vorteil für seine Replikation bietet und dadurch die Krankheitssymptome verschlimmert ^{(12, 13)}. Die enge Kontrolle des Zusammenspiels zwischen der IFN-Produktion durch den Wirt bei einer Virusinfektion und seiner Unterdrückung durch das infizierende Virus bestimmt das Ausmaß und die Dauer der durch das fragliche Virus verursachten Krankheit. Obwohl die transkriptionelle Kontrolle der IFN-Produktion und verwandter IFN-stimulierter Gene (ISGs) gut etabliert ist ⁽¹⁴⁾, ist der Mechanismus der translationalen Kontrolle noch immer schwer fassbar ⁽¹⁵⁾. 

Die aktuelle Studie von Forschern der McGill University, Kanada und der Queens-Universität, Belfast bietet ein mechanistisches Verständnis der translationalen Kontrolle von IFN Produktion, die die Rolle des 4EHP-Proteins bei der Unterdrückung der IFN-beta-Produktion und der Beteiligung von miRNA, miR-34a, unterstreicht. 4EHP reguliert die IFN-Produktion herunter, indem es die miR-34a-induzierte translationale Abschaltung der Ifnb1-mRNA moduliert. Eine Infektion mit RNA-Viren und eine IFN-beta-Induktion erhöhen die Spiegel der miR-34a-miRNA und lösen eine negative Feedback-Regelschleife aus, die die IFN-beta-Expression über 4EHP . unterdrückt ⁽¹⁶⁾. Diese Studie ist im Zuge der aktuellen Pandemie von großer Bedeutung COVID-19 (eine durch ein RNA-Virus verursachte Infektion), da sie zum weiteren Verständnis der Krankheit beitragen und zu neuen Wegen im Umgang mit der Infektion führen wird, indem die Spiegel der miR-34a-miRNA mithilfe von Designer-Aktivatoren/-Inhibitoren moduliert und in klinischen Studien getestet werden seine Auswirkungen auf die IFN-Antwort. Es gibt Berichte über klinische Studien mit der IFN-Beta-Therapie ⁽¹⁷⁾ und diese Studie wird dazu beitragen, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, indem sie die Rolle der miRNA bei der intrinsischen Regulierung der Translationsmaschinerie des Wirts zur Aufrechterhaltung einer homöostatischen Umgebung hervorhebt. 

Zukünftige Untersuchungen und Forschungen zu solchen und anderen bekannten und neuen Themen miRNAs In Verbindung mit der Integration dieser Erkenntnisse in genomische, transkriptomische und/oder proteomische Daten wird dies nicht nur unser mechanistisches Verständnis der zellulären Interaktionen und Krankheiten verbessern, sondern auch zu neuartigen Ergebnissen führen miRNA basierte Therapien durch Nutzung von miRNA als Actimire (unter Verwendung von miRNAs als Aktivatoren für den Ersatz von miRNAs die mutiert oder gelöscht wurden) und Antagomire (unter Verwendung von miRNAs als Antagonisten, wenn es zu einer abnormalen Hochregulierung der besagten mRNA kommt) für weit verbreitete und neu auftretende Krankheiten bei Menschen und Tieren.  

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