Selbstverstärkende mRNAs (saRNAs): Die RNA-Plattform der nächsten Generation für Impfstoffe 

Im Gegensatz zu herkömmlicher mRNA Impfstoffe die nur für die Zielantigene kodiert, die selbstverstärkenden mRNAs (saRNAs) kodieren auch für nichtstrukturelle Proteine ​​und den Promotor, der sie ausmacht saRNAs Replikons, die in vivo in den Wirtszellen transkribieren können. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass ihre Wirksamkeit, wenn sie in kleineren Dosen verabreicht wird, der der regulären Dosen herkömmlicher Medikamente ebenbürtig ist mRNA. Aufgrund des geringen Dosisbedarfs, der geringeren Nebenwirkungen und der längeren Wirkungsdauer scheint saRNA die bessere RNA-Plattform für Impfstoffe (einschließlich Version 2.0 der mRNA-COVID-Impfstoffe) und neuere Therapeutika zu sein. Bisher ist kein saRNA-basierter Impfstoff oder Medikament für den menschlichen Gebrauch zugelassen. Bedeutende Fortschritte in diesem Bereich könnten jedoch zu einer Renaissance der Prävention und Behandlung von Infektionen und degenerativen Erkrankungen führen.  

Es versteht sich von selbst, dass die Menschheit angesichts von Pandemien wie COVID gebrechlich ist. Wir alle haben es erlebt und waren auf die eine oder andere Weise davon betroffen; Millionen konnten den nächsten Morgen nicht mehr erleben. Angesichts der Tatsache, dass auch China über ein umfangreiches COVID-19-Impfprogramm verfügt, sind die jüngsten Medienberichte über einen Anstieg der Fallzahlen und der Sterblichkeit in und um Peking besorgniserregend. Die Notwendigkeit der Vorbereitung und des unermüdlichen Strebens nach mehr Wirksamkeit Impfstoffe und Therapeutika können nicht unterbewertet werden.  

Die außergewöhnliche Situation der COVID-19-Pandemie bot eine Chance für Vielversprechende RNA Technologie, um aus der Zeit zu kommen. Klinische Studien könnten in Rekordtempo abgeschlossen werden mRNA basierend auf COVID Impfstoffe, BNT162b2 (hergestellt von Pfizer/BioNTech) und mRNA-1273 (von Moderna) erhielt EUA von den Regulierungsbehörden und spielte zu gegebener Zeit eine wichtige Rolle beim Schutz der Menschen vor der Pandemie, insbesondere in Europa und Nordamerika¹. Diese mRNA Impfstoffe basieren auf synthetischen RNA-Plattformen. Dies ermöglicht eine schnelle, skalierbare und zellfreie industrielle Produktion. Diese unterliegen jedoch nicht ohne Einschränkungen wie hohe Kosten, kalte Lieferkette, sinkende Antikörpertiter, um nur einige zu nennen.  

mRNA Impfstoffe derzeit im Einsatz (manchmal auch als konventionell oder 1. Generation bezeichnet). mRNA Impfstoffe) basieren auf der Kodierung des viralen Antigens in synthetischer RNA. Ein nicht-virales Abgabesystem transportiert das Transkript zum Zytoplasma der Wirtszelle, wo das virale Antigen exprimiert wird. Das exprimierte Antigen induziert dann eine Immunantwort und sorgt für eine aktive Immunität. Da RNA leicht abgebaut wird und sich diese mRNA im Impfstoff nicht selbst transkribieren kann, muss dem Impfstoff eine nennenswerte Menge an synthetischen viralen RNA-Transkripten (mRNA) verabreicht werden, um die gewünschte Immunantwort hervorzurufen. Was aber, wenn das synthetische RNA-Transkript zusätzlich zum gewünschten viralen Antigen auch in Nichtstrukturproteine ​​und Promotorgene eingebaut wird? So ein RNA Das Transkript kann beim Transport in die Wirtszelle transkribieren oder sich selbst verstärken, obwohl es länger und schwerer ist und sein Transport zu den Wirtszellen möglicherweise komplexer ist.  

Im Gegensatz zu herkömmlichen (oder nicht verstärkenden) mRNA das nur Codes für das gezielte virale Antigen enthält, das sich selbst amplifiziert mRNA (saRNA) hat die Fähigkeit, sich in vivo in den Wirtszellen selbst zu transkribieren, da die erforderlichen Codes für nichtstrukturelle Proteine ​​und ein Promotor vorhanden sind. mRNA-Impfstoffkandidaten, die auf selbstverstärkenden mRNAs basieren, werden als zweite oder nächste Generation bezeichnet mRNA Impfstoffe. Diese bieten bessere Chancen im Hinblick auf geringere Dosierungsanforderungen, relativ weniger Nebenwirkungen und eine längere Wirk-/Wirkungsdauer ^(2-5). Beide Versionen der RNA-Plattform sind der wissenschaftlichen Gemeinschaft seit einiger Zeit bekannt. Bei der Reaktion auf eine Pandemie entschieden sich die Forscher für die nicht-replizierende Version der mRNA-Plattform für die Impfstoffentwicklung, da diese einfach ist und in der Pandemie-Situation erforderlich ist, und um aus Vorsicht zunächst Erfahrungen mit der nicht-amplifizierenden Version zu sammeln. Jetzt haben wir zwei zugelassene mRNA Impfstoffe gegen COVID-19 und mehrere Impfstoff- und Therapeutikakandidaten in der Pipeline, wie z HIV-Impfstoff und Behandlung von Charcot-Marie-Tooth-Krankheit.  

saRNA-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19  

Das Interesse am saRNA-Impfstoff ist nicht sehr neu. Innerhalb weniger Monate nach Beginn der Pandemie, Mitte 2020, McKay et al. einen saRNA-basierten Impfstoffkandidaten vorgestellt, der hohe Antikörpertiter in Mausseren und eine gute Neutralisierung des Virus zeigte⁶. Die klinische Phase-1-Studie mit VLPCOV–01 (einem selbstverstärkenden Medikament). RNA Der Impfstoffkandidat) an 92 gesunden Erwachsenen, dessen Ergebnisse letzten Monat im Vorabdruck veröffentlicht wurden, kam zu dem Schluss, dass eine niedrige Dosis dieses Impfstoffs verabreicht werden konnte saRNA Der auf dem Impfstoffkandidaten basierende Impfstoff induzierte eine mit dem herkömmlichen mRNA-Impfstoff BNT162b2 vergleichbare Immunantwort und empfiehlt dessen Weiterentwicklung als Auffrischungsimpfstoff⁷. In einer anderen kürzlich veröffentlichten Studie, die im Rahmen der klinischen COVAC1-Studie zur Entwicklung einer Strategie zur Verabreichung von Auffrischungsdosen durchgeführt wurde, wurde eine überlegene Immunantwort bei Menschen festgestellt, die zuvor an COVID-19 erkrankt waren und ein neuartiges Selbstverstärkungsmittel erhielten RNA (saRNA) COVID-19-Impfstoff plus ein im Vereinigten Königreich zugelassener Impfstoff⁸. Eine vorklinische Studie mit einem neuartigen oralen Impfstoffkandidaten, der auf Selbstverstärkung basiert RNA am Mausmodell löste einen hohen Antikörpertiter aus⁹.  

saRNA-Impfstoffkandidat gegen Influenza  

Grippe Impfstoffe Die derzeit verwendeten Viren basieren auf inaktivierten Viren oder synthetischen Rekombinanten (synthetisches HA-Gen kombiniert mit einem Baculovirus).¹⁰. Eine Selbstverstärkung mRNA-basierter Impfstoffkandidat kann Immunität gegen mehrere virale Antigene induzieren. Eine präklinische Studie mit dem sa-mRNA-bicistronischen A/H5N1-Impfstoffkandidaten gegen Influenza an Mäusen und Frettchen löste eine starke Antikörper- und T-Zell-Reaktion aus, die eine Bewertung am Menschen in klinischen Studien rechtfertigt¹¹.  

Impfstoffen gegen COVID-19 wurde aus offensichtlichen Gründen besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Einige vorklinische Arbeiten zur Anwendung von RNA-Plattformen wurden für andere Infektionen und nicht-infektiöse Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer und Erbkrankheiten durchgeführt; Allerdings ist noch kein saRNA-basierter Impfstoff oder Medikament für die Anwendung am Menschen zugelassen. Es muss mehr Forschung zur Verwendung von saRNA-basierten Impfstoffen durchgeführt werden, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit für die Verwendung bei Menschen umfassend zu verstehen.

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References:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19-mRNA-Impfstoff: Ein Meilenstein in der Wissenschaft und ein Wendepunkt in der Medizin. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 29. Dezember 2020. Online verfügbar unter http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Selbstverstärkende RNA-Impfstoffe für Infektionskrankheiten. Gen Ther 28, 117 & ndash; 129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Poursei MM et al 2022. Selbstverstärkende mRNA-Impfstoffe: Wirkungsweise, Design, Entwicklung und Optimierung. Arzneimittelentdeckung heute. Band 27, Heft 11, November 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Ein Update zur Entwicklung von selbstverstärkenden mRNA-Impfstoffen. Impfstoffe 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Die nächste Generation von RNA-Impfstoffen: selbstamplifizierende RNA. Biochem (Lond) 13. August 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Selbstverstärkender RNA-SARS-CoV-2-Lipid-Nanopartikel-Impfstoffkandidat induziert hohe neutralisierende Antikörpertiter bei Mäusen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al. 2022. Sicherheit und Immunogenität von SARS-CoV-2 selbstamplifizierendem RNA-Impfstoff, der verankerte RBD exprimiert: eine randomisierte, beobachterblinde Phase-1-Studie. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Gepostet am 22. November 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T. et al. (2022)Verbesserte Immunantworten nach heterologer Impfung mit selbstamplifizierenden RNA- und mRNA-COVID-19-Impfstoffen. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Veröffentlicht: 4. Oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Die Bewertung neuartiger oraler Impfstoffe basierend auf selbstamplifizierenden RNA-Lipid-Nanopartikeln (saRNA-LNPs), saRNA-transfizierten Lactobacillus plantarum-LNPs und saRNA-transfiziertem Lactobacillus plantarum zur Neutralisierung von SARS-CoV -2 Varianten Alpha und Delta. Sci Rep. 11, 21308 (2021). Veröffentlicht: 29. Oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Wie Influenza (Grippe)-Impfstoffe hergestellt werden. Online verfügbar unter https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Zugriff auf 18 Dezember 2022. 

11. Chang C., et al. 2022. Self-amplifying mRNA bicistronische Influenza-Impfstoffe erhöhen kreuzreaktive Immunantworten bei Mäusen und verhindern Infektionen bei Frettchen. Molekulare Therapiemethoden und klinische Entwicklung. Band 27, 8. Dezember 2022, Seiten 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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