Virale Proteine werden als Antigen in Form eines Impfstoffs verabreicht und das Immunsystem des Körpers bildet Antikörper gegen das verabreichte Antigen und bietet so Schutz vor künftigen Infektionen. Interessanterweise ist dies das erste Mal in der Geschichte der Menschheit, dass die entsprechende mRNA selbst in Form eines Impfstoffs verabreicht wird, der die Zellmaschinerie für die Expression/Translation des Antigens/Proteins nutzt. Dadurch werden Körperzellen effektiv zu Fabriken für die Produktion von Antigenen, die wiederum aktive Substanzen bereitstellen Immunität durch die Bildung von Antikörpern. Diese mRNA-Impfstoffe haben sich in klinischen Studien am Menschen als sicher und wirksam erwiesen. Und jetzt das COVID-19 mRNA Der Impfstoff BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) wird den Menschen gemäß dem Protokoll verabreicht. Als erster ordnungsgemäß zugelassener mRNA-Impfstoff ist dies ein Meilenstein in der Wissenschaft, der eine neue Ära eingeläutet hat Medizin und Arzneimittelabgabe. Dies könnte bald zur Anwendung kommen mRNA Technologie zur Krebsbehandlung, eine Reihe von Impfstoffen gegen andere Krankheiten und damit möglicherweise eine Veränderung der medizinischen Praxis und der gesamten Pharmaindustrie in der Zukunft.
Wenn ein Protein innerhalb einer Zelle zur Behandlung einer Krankheit oder als Antigen für die Entwicklung einer aktiven Immunität benötigt wird, muss dieses Protein sicher in intakter Form in die Zelle eingebracht werden. Dies ist immer noch eine mühsame Aufgabe. Könnte das Protein durch Injektion der entsprechenden Nukleinsäure (DNA oder RNA) direkt in die Zelle exprimiert werden, die dann die zelluläre Maschinerie zur Expression nutzt?
Eine Gruppe von Forschern entwickelte die Idee eines durch Nukleinsäure kodierten Arzneimittels und demonstrierte 1990 erstmals die direkte Injektion von mRNA in den Muskel der Maus führte zur Expression des kodierten Proteins in den Muskelzellen(1). Dies eröffnete die Möglichkeit genbasierter Therapeutika sowie genbasierter Impfstoffe. Diese Entwicklung wurde als disruptive Technologie angesehen, an der zukünftige Impfstofftechnologien gemessen werden (2).
Der Denkprozess verlagerte sich schnell von „genbasiert“ zu „mRNA-basierter' Informationstransfer, da mRNA im Vergleich dazu mehrere Vorteile bot DNA da mRNA weder in das Genom integriert (daher keine schädliche genomische Integration) noch repliziert. Es enthält nur Elemente, die direkt für die Proteinexpression benötigt werden. Eine Rekombination zwischen einzelsträngiger RNA ist selten. Außerdem zerfällt es innerhalb weniger Tage innerhalb der Zellen. Diese Eigenschaften machen mRNA besser geeignet als sicheres und vorübergehendes informationstragendes Molekül, das als Vektor für die genbasierte Impfstoffentwicklung fungieren kann (3). Mit technologischen Fortschritten, insbesondere in Bezug auf die Synthese von manipulierten mRNAs mit richtigen Codes, die in die Zellen zur Proteinexpression eingebracht werden könnten, wurde der Anwendungsbereich weiter erweitert von Impfstoffe zu therapeutischen Medikamenten. Die Verwendung von mRNA begann als Wirkstoffklasse mit potenzieller Anwendung in den Bereichen Krebsimmuntherapien, Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten, mRNA-basierte Induktion pluripotenter Stammzellen, mRNA-unterstützte Lieferung von Designer-Nukleasen für Genom-Engineering usw. (4).
Entstehung mRNA-basierte Impfstoffe und Therapeutika erhielten weitere Impulse durch die Ergebnisse vorklinischer Studien. Es wurde festgestellt, dass diese Impfstoffe in Tiermodellen des Influenzavirus, des Zika-Virus, des Tollwutvirus und anderer eine starke Immunantwort gegen Angriffsziele von Infektionskrankheiten hervorrufen. Vielversprechende Ergebnisse wurden auch bei der Verwendung von mRNA in klinischen Krebsstudien erzielt (5). In Anbetracht des kommerziellen Potenzials der Technologie tätigte die Industrie enorme F&E-Investitionen in mRNA-basierte Impfstoffe und Medikamente. Beispielsweise hat Moderna Inc. bis 2018 möglicherweise bereits mehr als eine Milliarde Dollar investiert, obwohl sie noch Jahre von einem vermarkteten Produkt entfernt war (6). Trotz konzertierter Bemühungen zur Verwendung von mRNA als therapeutische Modalität in Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten, Krebsimmuntherapien, Behandlung genetischer Erkrankungen und Proteinersatztherapien war die Anwendung der mRNA-Technologie aufgrund ihrer Instabilität und Anfälligkeit für den Abbau durch Nukleasen eingeschränkt. Die chemische Modifikation von mRNA half ein wenig, aber die intrazelluläre Abgabe blieb immer noch eine Hürde, obwohl Lipid-basierte Nanopartikel verwendet werden, um mRNA zu transportieren (7).
Der Fortschritt der mRNA-Technologie für Therapeutika wurde wirklich vorangetrieben, dank der bedauerlichen Situation, die von der weltweiten COVID-19 Pandemie. Die Entwicklung eines sicheren und wirksamen Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 wurde für alle zur obersten Priorität. Es wurde eine groß angelegte multizentrische klinische Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) zu überprüfen. Die Studie begann am 10. Januar 2020. Nach etwa elf Monaten intensiver Arbeit zeigten die Daten der klinischen Studie, dass COVID-19 durch eine Impfung mit BNT162b2 vermeidbar ist. Dies lieferte den Beweis des Konzepts, dass ein mRNA-basierter Impfstoff Schutz vor Infektionen bieten kann. Die beispiellose Herausforderung durch die Pandemie hat dazu beigetragen, zu beweisen, dass ein mRNA-basierter Impfstoff schnell entwickelt werden kann, wenn ausreichende Ressourcen zur Verfügung gestellt werden (8). Der mRNA-Impfstoff von Moderna erhielt letzten Monat auch eine Notfallgenehmigung von der FDA.
Sowohl das COVID-19 mRNA-Impfstoffe dh BNT162b2 von Pfizer/BioNTech und Modernas mRNA-1273 wird jetzt verwendet, um Menschen gemäß den nationalen Protokollen für die Verabreichung von Impfstoffen zu impfen (9).
Der Erfolg von zwei COVID-19 mRNA-Impfstoffe (BNT162b2 von Pfizer/BioNTech und mRNA-1273) von Moderna in klinischen Studien und deren anschließende Zulassung zur Verwendung sind ein Meilenstein in Wissenschaft und Medizin. Dies hat sich als bisher unbewiesene Medizintechnik mit hohem Potenzial erwiesen, die Wissenschaft und Pharmaindustrie seit fast drei Jahrzehnten verfolgen (10).
Der neue Enthusiasmus nach diesem Erfolg wird nach der Pandemie sicherlich noch mehr Energie sammeln, und mRNA-Therapeutika würden sich weiterhin als disruptive Technologie erweisen, die eine neue Ära in der Medizin und der Wissenschaft der Arzneimittelabgabe einläutet.
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Referenzen
- Wolff, JA et al., 1990. Direkter Gentransfer in Mausmuskel in vivo. Wissenschaft 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918
- Kaslow DC. Eine potenziell disruptive Technologie in der Impfstoffentwicklung: Genbasierte Impfstoffe und ihre Anwendung bei Infektionskrankheiten. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007
- Schlake, T., Thess A., et al., 2012. Entwicklung von mRNA-Impfstofftechnologien. RNA-Biologie. 2012. November 1; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269
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- Public Health England, 2020. Leitlinien – Nationales Protokoll für den COVID-19-mRNA-Impfstoff BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Veröffentlicht am 18. Dezember 2020. Zuletzt aktualisiert am 22. Dezember 2020. Online verfügbar unter https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Zugriff am 28. Dezember 2020.
- Servick K., 2020. Die nächste Herausforderung der mRNA: Funktioniert sie als Medikament? Wissenschaft. Veröffentlicht 18. Dez. 2020: Vol. 370 6523, Ausgabe 1388, S. 1389-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Online verfügbar unter https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info
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