Das Human Genome Project revealed that ~1-2% of our Genom makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for human health and diseases.
Ab der Zeit Human Genome Project (HGP) was completed in April 20031, it was thought that by knowing the entire sequence of human genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, Genom will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a human being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the human Genom codes for functional proteins. The remaining 98-99% is referred to as ‘junk DNA’ or ‘dark Materie’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a human being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the Genom, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National Human Genome Research Institute (NHGRI).
The ENCODE project findings have revealed that majority of the dark Materie’’ comprises of noncoding DNA sequences that function as essential regulatory elements by turning genes on and off in different type of cells and at different points in time. The spatial and temporal actions of these regulatory sequences is still not completely clear, as some of these (regulatory elements) are located very far away from the gene they act upon while in other cases they may be close together.
The composition of some of the regions of human Genom was known even before the launch of the Human Genome Project in that ~8% of the human Genom is derived from viral Genome embedded in our DNA as human endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to Menschen by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark Materie functions as regulatory elements.
In addition to the ENCODE project findings, a vast amount of research data is available from the past two decades suggesting a plausible regulatory and developmental role for the ‘dark Materie’. Using Genome-wide association studies (GWAS), it has been identified that majority of the noncoding regions of DNA are associated with common diseases and traits4 und Variationen in diesen Regionen regulieren den Beginn und die Schwere einer Vielzahl komplexer Krankheiten wie Krebs, Herzerkrankungen, Gehirnerkrankungen, Fettleibigkeit und viele andere5,6. Die GWAS-Studien haben auch gezeigt, dass die Mehrheit dieser nicht-kodierenden DNA-Sequenzen im Genom in nicht-kodierende RNAs transkribiert (in RNA von DNA umgewandelt, aber nicht übersetzt) wird und eine Störung ihrer Regulation zu unterschiedlichen krankheitsverursachenden Effekten führt7. Dies deutet auf die Fähigkeit von nicht-kodierenden RNAs hin, eine regulatorische Rolle bei der Entwicklung der Krankheit zu spielen8.
Außerdem verbleibt ein Teil der Dunklen Materie als nicht-kodierende DNA und fungiert auf regulatorische Weise als Enhancer. Wie das Wort schon sagt, wirken diese Enhancer, indem sie die Expression bestimmter Proteine in der Zelle verstärken (erhöhen). Dies wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie gezeigt, in der die Enhancer-Effekte einer nicht kodierenden Region der DNA Patienten anfällig für komplexe Autoimmun- und allergische Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen machen9,10, was zur Identifizierung eines neuen potentiellen therapeutischen Ziels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen führte. Die Enhancer in der „dunklen Substanz“ wurden auch mit der Gehirnentwicklung in Verbindung gebracht, wobei die Studien an Mäusen gezeigt haben, dass die Deletion dieser Regionen zu Anomalien in der Gehirnentwicklung führt11,12. Diese Studien könnten uns helfen, die komplexen neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson besser zu verstehen. Es wurde auch gezeigt, dass „Dunkle Materie“ eine Rolle bei der Entstehung von Blutkrebs spielt13 wie chronische myeloische Leukämie (CML) und chronische lymphatische Leukämie (CLL).
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the human Genom than previously realised and has directly influences human der Knochen und des Bewegungsapparates by playing a regulatory role in the development and onset of human diseases as described above.
Does that mean that the entire ‘dark matter’ is either transcribed into non-coding RNAs or play an enhancer role as non-coding DNA by acting as regulatory elements associated with predisposition, onset and variations in the various diseases inflicting Menschen? The studies performed till now show a strong preponderance for the same and more research in the coming years will help us exactly delineate the function of the entire ‘dark matter’, that will lead to identification of novel targets in the hope of finding cure to the debilitating diseases that inflict the human race.
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References:
1. “Human Genome Project Completion: Frequently Asked Questions”. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Available online at https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Zugriff am 17. Mai 2020.
2. Smith D., 2017. Die mysteriösen 98%: Wissenschaftler versuchen, Licht in das „dunkle Genom“ zu werfen. Online erhältlich unter https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Zugriff am 17. Mai 2020.
3. Soni R., 2020. Menschen und Viren: Eine kurze Geschichte ihrer komplexen Beziehung und ihrer Auswirkungen auf COVID-19. Scientific European Veröffentlicht am 08. Mai 2020. Online verfügbar unter https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Zugriff am 18. Mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematische Lokalisierung häufiger krankheitsassoziierter Variationen in der regulatorischen DNA. Wissenschaft. 2012. September 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Ein Katalog veröffentlichter genomweiter Assoziationsstudien. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al. 2009. Potenzielle ätiologische und funktionelle Implikationen genomweiter Assoziationsorte für menschliche Krankheiten und Merkmale. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y und Kapranov P. Dark matter RNA beleuchtet das Rätsel genomweiter Assoziationsstudien. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Aufdeckung der Rolle der genomischen „Dunklen Materie“ bei menschlichen Krankheiten. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Das Babraham Institute 2020. Aufdecken, wie sich „dunkle Materie“-Regionen des Genoms auf entzündliche Erkrankungen auswirken. Veröffentlicht am 13. Mai 2020. Online verfügbar unter https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Zugriff am 14. Mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Ein distaler Enhancer-Risiko-Locus 11q13.5 fördert die Unterdrückung der Kolitis durch Treg-Zellen. Natur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Für eine normale Entwicklung sind ultrakonservierte Enhancer erforderlich. Zelle 172, Ausgabe 3, P491-499.E15, 25. Januar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. „Dunkle Materie“-DNA beeinflusst die Gehirnentwicklung DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Dunkle Materie ist wichtig: Unterscheiden von subtilen Blutkrebsarten mit dem dunkelsten DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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