Anti-Malaria-Impfstoffe: Wird die neu entdeckte DNA-Impfstofftechnologie den zukünftigen Kurs beeinflussen?

Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Malaria gehört zu den größten Herausforderungen vor der Wissenschaft. Mücke^TM , ein Impfstoff gegen Malaria wurde kürzlich von der WHO zugelassen. Obwohl die Wirksamkeit dieses Impfstoffs etwa 37 % beträgt, ist dies dennoch ein großer Fortschritt, da dies das erste Mal ist, dass ein Anti-Malaria-Impfstoff zum Einsatz kommt. Zu den anderen Impfstoffkandidaten gegen Malaria gehört der DNA Impfstoffe, die Adenovirus als Expressionsvektor verwenden und die Möglichkeit bieten, mehrere Malariaantigene bereitzustellen, scheinen großes Potenzial zu haben, da die eingesetzte Technologie kürzlich ihre Leistungsfähigkeit im Fall des Oxford/AstraZeneca-Impfstoffs (ChAdOx1 nCoV-2019) gegen COVID-19 unter Beweis gestellt hat.  

Impfstoffe gegen Malaria haben sich aufgrund der komplexen Lebensgeschichte des Parasiten als Herausforderung erwiesen, der verschiedene Entwicklungsstadien im Wirt, die Expression einer großen Anzahl verschiedener Proteine ​​in verschiedenen Stadien, ein kompliziertes Zusammenspiel zwischen Parasitenbiologie und Wirtsimmunität, gekoppelt mit der Mangel an angemessenen Ressourcen und Mangel an effektiver globaler Zusammenarbeit aufgrund der Krankheitsprävalenz in den meisten Ländern der Dritten Welt. 

Es wurden jedoch einige Versuche unternommen, einen wirksamen Impfstoff gegen diese schreckliche Krankheit zu entwickeln. Alle diese wurden als präerythrozytär eingestuft Impfstoffe da sie das Sporozoitenprotein involvieren und den Parasiten angreifen, bevor dieser in die Leberzellen gelangt. Das erste, das entwickelt wurde, war ein strahlungsgeschwächtes Plasmodium falciparum Sporozoiten (PfSPZ)-Impfstoff¹ das würde Schutz bieten gegen P. falciparum Infektion in Malaria-naive Erwachsene. Dieser wurde Mitte der 1970er Jahre von GSK und dem Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) entwickelt, kam aber nicht auf den Markt, da keine signifikante Wirksamkeit des Impfstoffs nachgewiesen werden konnte. Die jüngsten Phase-2-Studien wurden an 336 Säuglingen im Alter von 5 bis 12 Monaten durchgeführt, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Wirksamkeit des PfSPZ-Impfstoffs bei Säuglingen mit hoher Übertragungsrate zu bestimmen Malaria Schauplatz im Westen Kenias (NCT02687373)², zeigte auch ähnliche Ergebnisse, dass, obwohl es in der niedrigsten und höchsten Dosisgruppe nach 6 Monaten eine dosisabhängige Zunahme der Antikörperreaktionen gab, die T-Zell-Antworten in allen Dosisgruppen nicht nachweisbar waren. Aufgrund des Fehlens einer signifikanten Impfstoffwirksamkeit wurde entschieden, diesen Impfstoff in dieser Altersgruppe nicht weiterzuverfolgen. 

Ein weiterer Impfstoff, der 1984 von GSK und WRAIR entwickelt wurde, ist der RTS,S-Impfstoff namens Mosquirix^TM der auf das Sporozoiten-Protein abzielt und der erste Impfstoff ist, der einer Phase-3-Studie unterzogen wurde³ und die erste, die in routinemäßigen Impfprogrammen in Malaria-Endemiegebieten bewertet wird. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten, die 4 Dosen des RTS,S-Impfstoffs erhielten, die Wirksamkeit gegen Malaria über 36 Jahre Nachbeobachtungszeit bei 4% lag. Das RTS,S enthält R, das sich auf eine zentrale Repeat-Region bezieht, ein einzelnes hochkonserviertes Tandem-Repeat-Tetrapeptid NANP, T bezieht sich auf die T-Lymphozyten-Epitope Th2R und Th3R. Das kombinierte RT-Peptid ist genetisch mit dem N-Terminus des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), der „S“-Region (Oberfläche), fusioniert. Dieses RTS wird dann in Hefezellen co-exprimiert, um virusähnliche Partikel zu ergeben, die sowohl Sporozoitenprotein (R-Wiederholungsregion mit T) als auch S an ihrer Oberfläche aufweisen. Ein zweiter „S“-Anteil wird als nicht fusioniertes HBsAg ausgedrückt, das spontan mit der RTS-Komponente verschmilzt, daher der Name RTS,S.  

Ein weiterer Impfstoff, gegen den entwickelt wurde Malaria lernen muss die DNA-Werbeimpfstoff, der Menschen verwendet Adenovirus um das Sporozoitenprotein und ein Antigen (apikales Membranantigen 1) zu exprimieren⁴. Die Phase-2-Studien wurden an 82 Teilnehmern einer nicht-randomisierten, offenen Phase-1-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit dieses Impfstoffs bei Gesunden abgeschlossen Malaria-Naive Erwachsene in den USA. Die höchste sterile Immunität, die gegen erreicht wird Malaria nach der Immunisierung mit diesem Adenovirus-basierten Subunit-Impfstoff lag bei 27 %.  

In einer anderen Studie wurde das humane Adenovirus in Schimpansen-Adenovirus umgewandelt und ein anderes Antigen, TRAP (thrombospondin-related adhäsives Protein) wurde mit Sporozoitenprotein und apikalem Membranantigen fusioniert, um den Schutz zu verbessern⁵. Die Impfreaktion bei diesem Impfstoff aus drei Antigen-Untereinheiten betrug 25 % im Vergleich zu –2 % bei dem Impfstoff aus zwei Untereinheiten im Vergleich.  

Die oben genannten Studien legen nahe, dass die Verwendung von DNA Adenovirus-basierte Multi-Untereinheit Impfstoffe könnte einen besseren Schutz bieten (wie oben erwähnt) und auch das ist der Fall in einer Studie, die mit dem aktuellen Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019-Impfstoff gegen COVID-19 gezeigt wurde, der gentechnisch verändertes Adenovirus als Vektor verwendet, um Spike-Protein als Antigen zu exprimieren. Diese Technologie kann genutzt werden, um mehrere Proteinziele zu exprimieren, um darauf abzuzielen Malaria- Parasit, bevor er die Leberzellen infiziert. Der derzeit von der WHO zugelassene Impfstoff nutzt eine andere Technologie. Die Zeit wird jedoch zeigen, wann wir einen wirksamen Malaria-Impfstoff erhalten, der die Krankheitslast der afrikanischen und südasiatischen Länder bewältigen kann, damit die Welt diese tödliche Krankheit überwinden kann. 

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Bibliographie:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisierung des Menschen gegen sporozitinduzierte Falciparum-Malaria. Bin J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Ausgabe 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des PfSPZ-Impfstoffs gegen Malaria bei Säuglingen in Westkenia: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie. Nat Med 27, 1636 – 1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01-Impfstoff (Mosquirix™): ein Überblick. Menschlich Impfstoffe & Immuntherapeutika. Band 16, 2020 – Ausgabe 3. Online veröffentlicht: 22. Okt. 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al. 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Malaria-Impfstoffkodierung P. falciparum CSP und AMA1 induzieren Sterilschutz im Zusammenhang mit zellvermittelter Immunität. Plus eins. Veröffentlicht: 14. Februar 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al. 2021. Ein Drei-Antigen Plasmodium falciparum DNA prime – Das Adenovirus-Boost-Malaria-Impfschema ist einem Zwei-Antigen-Impfschema überlegen und schützt vor einer kontrollierten menschlichen Malariainfektion bei gesunden, malarianaiven Erwachsenen. Plus eins. Veröffentlicht: 8. September 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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