Drei Adenoviren, die als Vektoren zur Herstellung von COVID-19-Impfstoffen verwendet werden, binden an den Thrombozytenfaktor 4 (PF4), ein Protein, das an der Pathogenese von Gerinnungsstörungen beteiligt ist.
Adenovirus-basiertes COVID-19 Impfstoffe wie ChAdOx1 von Oxford/AstraZeneca nutzen die abgeschwächte und genetisch veränderte Version der Erkältung Virus Adenovirus (ein DNA Virus) als Vektor für die Expression des viralen Proteins des neuartigen Coronavirus nCoV-2019 im menschlichen Körper. Das exprimierte Virusprotein fungiert wiederum als Antigen für die Entwicklung einer aktiven Immunität. Das verwendete Adenovirus ist replikationsinkompetent, was bedeutet, dass es sich nicht im menschlichen Körper replizieren kann, aber als Vektor bietet es die Möglichkeit zur Translation des eingebauten Gens, das für das neuartige Spike-Protein (S) kodiert Coronavirus1. Andere Vektoren wie der Mensch Adenovirus Typ 26 (HAdV-D26; verwendet für den Janssen-COVID-Impfstoff) und menschlich Adenovirus Typ 5 (HAdV-C5) wurden ebenfalls zur Generierung verwendet Impfstoffe gegen SARS-CoV-2.
Der Oxford/AstraZeneca COVID-19-Impfstoff (ChAdOx1 nCoV-2019) wurde in klinischen Studien als wirksam befunden und von den Aufsichtsbehörden in mehreren Ländern zugelassen (er erhielt die Zulassung durch die MHRA in Großbritannien am 30. Dezember 2020). Im Gegensatz zu den anderen zu dieser Zeit erhältlichen COVID-19-Impfstoffen (mRNA-Impfstoffen) wurde davon ausgegangen, dass dies einen relativen Vorteil in Bezug auf Lagerung und Logistik bietet. Bald wurde er weltweit zum Grundimpfstoff im Kampf gegen die Pandemie und leistete einen wesentlichen Beitrag zum Schutz der Menschen weltweit vor COVID-19.
Allerdings wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca und Blutgerinnseln vermutet, als in der EU und Großbritannien etwa 37 Fälle seltener Blutgerinnsel (von mehr als 17 Millionen geimpften Menschen) gemeldet wurden. Angesichts dieser möglichen Nebenwirkung wird anschließend die mRNA von Pfizer oder Moderna verwendet Impfstoffe wurden empfohlen2 zur Anwendung bei Personen unter 30 Jahren. Aber wie selten sind Gerinnungsstörungen wie das Thrombozytopenie-Syndrom (TTS), eine Erkrankung, die der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) ähnelt und bei Menschen beobachtet wird, denen der AstraZeneca-COVID-19-Impfstoff verabreicht wurde, der ChAdOx1 (Schimpanse) verwendet Adenovirus Y25)-Vektor verursacht wird und der zugrunde liegende Mechanismus blieb unklar.
Eine kürzlich in Science Advances veröffentlichte Studie von Alexander T. Baker et al. zeigt, dass die drei Adenoviren als Vektoren zur Produktion von SARS-CoV-2 verwendet Impfstoffebinden an den Plättchenfaktor 4 (PF4), ein Protein, das sowohl an der Pathogenese von HIT als auch von TTS beteiligt ist.
Mithilfe einer als SPR (Surface Plasmon Resonance) bekannten Technik konnte gezeigt werden, dass PF4 nicht nur an reine Vektorpräparate dieser Vektoren bindet, sondern auch an Impfstoffe abgeleitet von diesen Vektoren mit ähnlicher Affinität. Diese Wechselwirkung ist auf das Vorhandensein eines starken elektropositiven Oberflächenpotentials in PF4 zurückzuführen, das bei der Bindung an das insgesamt starke elektronegative Potential der adenoviralen Vektoren hilft. Bei der Verabreichung des ChAdOx1-Covid-Impfstoffs kann der in den Muskel injizierte Impfstoff in den Blutkreislauf gelangen und wie oben beschrieben zur Bildung des ChAdOx1/PF4-Komplexes führen. In seltenen Fällen erkennt der Körper diesen Komplex als fremd Virus und löst die Bildung von PF4-Antikörpern aus. Die Freisetzung von PF4-Antikörpern führt außerdem zur Aggregation von PF4, wodurch sich Blutgerinnsel bilden, die zu weiteren Komplikationen und in bestimmten Fällen zum Tod des Patienten führen. Dies hat bisher zu 73 Todesfällen bei den fast 50 Millionen Impfdosen des AstraZeneca-Impfstoffs geführt, die im Vereinigten Königreich verabreicht wurden.
Der beobachtete TTS-Effekt ist nach der ersten Impfdosis stärker ausgeprägt als nach der zweiten Dosis, was darauf hindeutet, dass die Anti-P4-Antikörper möglicherweise nicht lange anhalten. Der ChAdOx-1/PF4-Komplex wird durch die Anwesenheit von Heparin gehemmt, das eine Schlüsselrolle bei der HIT spielt. Heparin bindet an mehrere Kopien des P4-Proteins und bildet Aggregate mit Anti-P4-Antikörpern, die die Thrombozytenaktivierung stimulieren und schließlich zu Blutgerinnseln führen.
Diese seltenen lebensbedrohlichen Ereignisse deuten darauf hin, dass die Notwendigkeit besteht, einen Träger zu konstruieren Viren auf diese Weise, um jegliche Wechselwirkungen mit zellulären Proteinen zu vermeiden, die zu SARs (Schwere Nebenwirkungen) und damit zum Tod des Patienten führen können. Darüber hinaus kann man sich alternative Strategien zum Design ansehen Impfstoffe basierend auf Protein-Untereinheiten und nicht auf DNA.
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Quellen:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19-Impfstoff (ChAdOx1 nCoV-2019) für wirksam und zugelassen befunden. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 30. Dezember 2020. Verfügbar unter http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Möglicher Zusammenhang zwischen dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca und Blutgerinnseln: Unter 30-Jährige erhalten den mRNA-Impfstoff von Pfizer oder Moderna. Wissenschaftlicher Europäer. Veröffentlicht am 7. April 2021. Verfügbar unter http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Bäcker AT, et al 2021. ChAdOx1 interagiert mit CAR und PF4 mit Auswirkungen auf Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom. Wissenschaftliche Fortschritte. Band 7, Ausgabe 49. Veröffentlicht am 1. Dez. 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
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