RNA-Ligasen spielen eine wichtige Rolle bei der RNA-Reparatur und sorgen so für die Aufrechterhaltung der RNA-Integrität. Jede Fehlfunktion bei der RNA-Reparatur in Menschen scheint mit Krankheiten wie Neurodegeneration und Krebs verbunden zu sein. Entdeckung eines Romans human Protein (C12orf29 auf Chromosom 12) ist als RNA-Ligase daher von Bedeutung für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für solche Krankheiten. Forscher haben vorgeschlagen, dies zu benennen Protein als Homo sapiens-RNA-Ligase (HsRnl).
Ligase ist eine Enzym das die Verbindung oder Ligation zweier Nukleinsäuremoleküle typischerweise durch Hydrolyse katalysiert. Beispielsweise erleichtert DNA-Ligase das Zusammenfügen von DNA Stränge, indem sie die Bildung von Phosphodiesterbindungen katalysieren und so eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Genomintegrität während des Prozesses der DNA-Replikation, -Rekombination und -Reparatur während der gesamten Lebensspanne des Organismus spielen. Ähnlich, RNA Ligase katalysiert die Bildung von Phosphodiesterbindungen zwischen 3′-OH- und 5′-P-Gruppen von RNA Moleküle. Es spielt daher eine Schlüsselrolle dabei RNA Reparatur und Aufrechterhaltung der Zellfitness.
Das Entdeckung von C12orf29 geschah bei der Identifizierung von AMPyliertem (Adenosin monophosphoryliertem) proteiny über den Ansatz der chemischen Proteomik1. Die AMPylierung beinhaltet die kovalente Bindung von AMP an Protein Seitenketten über Phosphodiesterbindungen, in denen ATP als Cosubstrat fungiert. Der Protein ist 37 kDa groß und besteht aus 325 Aminosäuren. Überraschenderweise ist es in höheren Lagen hoch konserviert Eukaryoten aber im unteren Bereich nicht vorhanden Eukaryoten wie Hefe. Die Funktionsanalyse zeigte, dass es 5'-3' RNA Ligaseaktivität. Die Mutationsanalyse ergab, dass bei Patienten, die an Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre, Glioblastom, chronischer lymphatischer Leukämie bzw. serösem Zystadenokarzinom der Eierstöcke litten, Veränderungen in bestimmten Rückständen gefunden wurden, die sich auf die Mutationen D59N, R77L, E123D und K263N beziehen. Alle oben genannten 3 Mutationen außer E123D führen zu einer Beeinträchtigung RNA Ligation.
Knock-out von C12orf29 in HEK293 (human embryonale Nierenzellen führen zu einer Anfälligkeit der Zellen gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies, was darauf hindeutet Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Schäden RNA verursacht durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies1. Identifizierung dieses Romans Protein, Mit dem Namen HsRnl (Homo sapiens RNA Ligase) hat verschiedene Auswirkungen auf die Entwicklung neuartiger Therapeutika wie die Beeinträchtigung von RNA Reparatur ein Menschen ist mit dem Auftreten mehrerer Krankheiten wie Neurodegeneration verbunden abbrechenr2, 3.
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References:
- Yuan Y., et al. 2022. A human RNA Ligase, die über Auto- und funktioniert RNA-AMPylierung. bioRxiv-Vorabdruck. Veröffentlicht am 19. August 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. RNA-Schäden in biologischen Konflikten und die Vielfalt der Reaktionen RNA Reparatursysteme. Nukleinsäuren Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Wie kommen Zellen damit klar? RNA Schäden und ihre Folgen? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
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