Neue Stämme von SARS-CoV-2 (dem für COVID-19 verantwortlichen Virus): Könnte der Ansatz der „Neutralisierung von Antikörpern“ eine Antwort auf die schnelle Mutation sein?

Mehrere neue Stämme der Virus have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the Virus seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the Virus developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

Das SARS-CoV-2 Virus verantwortlich für COVID-19 pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of Viren. Dies Virus has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

Bezeichnenderweise RNA Virus polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, Viren of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the Virus escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA Viren, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the Virus overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the Virus. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, COVID-19 is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu Viren ⁽⁴⁾.  

Offenbar haben menschliche Coronaviren in den letzten 50 Jahren Mutationen aufgebaut und sich angepasst. Seit 1966, als die erste epidemische Episode registriert wurde, kam es zu mehreren Epidemien. Der erste tödliche Mensch Coronaviren Im Jahr 2002 kam es in der chinesischen Provinz Guangdong zu einer Epidemie, die durch verursacht wurde Variante SARS-CoV gefolgt von 2012 Epidemie in Saudi-Arabien durch die Variante MERS-CoV. Die aktuelle Episode, die durch die SARS-CoV-2-Variante verursacht wurde, begann im Dezember 2019 in Wuhan, China und verbreitete sich anschließend weltweit als erste Coronavirus-Pandemie, die zu COVID-19 Krankheit. Inzwischen gibt es mehrere Untervarianten, die über verschiedene Kontinente verteilt sind. SARS-CoV-2 hat auch eine Übertragung zwischen Mensch und Tier und zurück auf den Menschen gezeigt⁽⁵⁾.

Die Impfstoffentwicklung gegen den Menschen Coronavirus begann nach der Epidemie von 2002. Mehrere Impfstoffe gegen SARS-CoV und MERS-CoV wurden entwickelt und präklinischen Studien unterzogen, aber nur wenige gelangten in Versuche am Menschen. Keines davon erhielt jedoch die FDA-Zulassung ⁽⁶⁾. Diese Bemühungen waren bei der Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 nützlich, indem vorhandene präklinische Daten verwendet wurden, einschließlich der Daten zum Impfstoffdesign, die während der Entwicklung von Impfstoffkandidaten für SARS-CoV und MERS-CoV . durchgeführt wurden ⁽⁷⁾. Derzeit gibt es mehrere Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 in einem sehr fortgeschrittenen Stadium; wenige sind bereits als EUA (Emergency Use Authorization) zugelassen. Etwa eine halbe Million Hochrisikopatienten in Großbritannien haben bereits Pfizer erhalten mRNA-Impfstoff. Und hier kommt der Bericht über einen neu aufgetretenen, hochinfektiösen Stamm (oder Unterstamm) von SARS-CoV-2 in dieser Weihnachtszeit im Vereinigten Königreich. Diese Variante mit der vorübergehenden Bezeichnung VUI-202012/01 oder B117 weist 17 Mutationen auf, darunter eine im Spike-Protein. Ansteckender bedeutet nicht unbedingt, dass die Virus ist für den Menschen gefährlicher geworden. Natürlich fragt man sich, ob diese Impfstoffe auch gegen die neuen Varianten noch wirksam genug sind. Es wird argumentiert, dass eine einzelne Mutation in der Spitze die Impfstoffe („Spike-Region“-Targeting) nicht unwirksam machen sollte, aber da sich die Mutationen im Laufe der Zeit anhäufen, müssen die Impfstoffe möglicherweise einer Feinabstimmung unterzogen werden, um der Antigendrift Rechnung zu tragen ^(8,9)

Antikörperansatz: Eine erneute Betonung der neutralisierenden Antikörper kann zwingend erforderlich sein 

Vor diesem Hintergrund ist der „Antikörperansatz“ (der „neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 Virus' und 'therapeutische Antikörper gegen COVID-19-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 Virus and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

Das neutralisierende Antikörper ziele auf die Viren direkt im Host und kann insbesondere vor neu auftretenden Varianten einen schnellen Schutz bieten. Dieser Weg hat noch keine großen Fortschritte gemacht, hat aber das Potenzial, das Problem der Antigendrift und einer möglichen Impfstoffinkongruenz anzugehen, die durch das schnell mutierende und sich entwickelnde SARS-CoV-2 entsteht Virus. Stand 28 acht neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2020 Virus (nämlich LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 und SCTA01) befanden sich in der klinischen Bewertung. Einer dieser neutralisierenden Antikörper ist LY-CoV555 monoklonaler Antikörper (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 und CT-P59 sind weitere monoklonale Antikörper, die als neutralisierende Antikörper getestet werden. Antikörpercocktails können jede mögliche Resistenz gegen einen einzelnen neutralisierenden Antikörper überwinden, daher werden Cocktails wie REGN-COV2, AZD7442 und COVI-SHIELD ebenfalls in klinischen Studien getestet. Allerdings können Sorten auch nach und nach Resistenzen gegen Cocktails entwickeln. Darüber hinaus kann das Risiko einer antikörperabhängigen Verstärkung (ADE) aufgrund von Antikörper die nur an die binden Virus und sind nicht in der Lage, sie zu neutralisieren, was den Krankheitsverlauf verschlimmert ^(10,11). Um diese Probleme anzugehen, ist ein Kontinuum innovativer Forschungsarbeit erforderlich. 

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In Verbindung stehender Artikel: COVID-19: Studien zur „Neutralisierung von Antikörpern“ beginnen in Großbritannien

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References: 

1. Elena S und Sanjuán R., 2005. Adaptiver Wert hoher Mutationsraten von RNA Viren: Ursachen von Folgen trennen. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. und Ziuzia-Graczyk I., 2018. Treue der DNA-Replikation – eine Frage des Korrekturlesens. Aktuelle Genetik. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Zu den aufkommenden SARS-CoV-2-Mutations-Hotspots gehört eine neue RNA-abhängige RNA-Polymerase-Variante. Journal of Translational Medicine Band 18, Artikelnummer: 179 (2020). Veröffentlicht: 22. April 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. und Shih H., 2020. COVID-19: Die erste dokumentierte Coronavirus-Pandemie in der Geschichte. Biomedizinische Zeitschrift. Band 43, Ausgabe 4, August 2020, Seiten 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Übertragung von SARS-CoV-2 auf Nerzfarmen zwischen Mensch und Nerz und zurück auf den Menschen. Wissenschaft 10: eabe2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen: von SARS und MERS zu COVID-19. Journal of Biomedical Science Band 27, Artikelnummer: 104 (2020). Veröffentlicht: 20. Dezember 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2-Impfstoffe in Entwicklung. Nature Band 586, Seiten 516–527 (2020). Veröffentlicht: 23. September 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Auftreten von Driftvarianten, die die COVID-19-Impfstoffentwicklung und die Antikörperbehandlung beeinflussen können. Krankheitserreger 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Nachrichtenbriefing. Covid-19: In Großbritannien wird eine neue Coronavirus-Variante identifiziert. Veröffentlicht am 16. Dezember 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Fruchtbare neutralisierende Antikörper-Pipeline bringt Hoffnung, SARS-Cov-2 zu besiegen. Trends in den pharmakologischen Wissenschaften. Band 41, Ausgabe 11, November 2020, Seiten 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralisierende monoklonale Antikörper: klinische Pipeline. mAbs Volume 12, 2020 – Issue 1. Online veröffentlicht am 15. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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